肾移植后马尔尼菲篮状菌败血症一例

A Case of Sepsis Caused by Talaromyces marneffei Following Kidney Transplantation

摘要: 马尔尼菲篮状菌病(Talaromycosis, TSM)是由马尔尼菲篮状菌(Talaromyces marneffei, TM)引起的一种严重侵袭性播散性真菌病。TM是一种主要流行于东南亚国家及我国南方地区机会性致病菌。近年来随着器官移植的增加，TM感染的报告也越来越多，在长期服用抗排斥药物的肾移植术后患者中，感染人数明显增加。本文报道我院诊治的1例肾移植术后合并马尔尼菲篮状菌败血症的病例，旨在加强此类患者诊治认识。

Abstract: Talaromycosis (TSM) is a severe invasive disseminated fungal disease caused by Talaromyces marneffei (TM). TM is an opportunistic pathogen mainly prevalent in Southeast Asian countries and southern China. In recent years, with the increase of organ transplantation, there have been more and more reports of TM infection. Among kidney transplant patients who have been taking anti rejection drugs for a long time, the number of infections has significantly increased. This article reports a case of a patient in our hospital who developed Talaromycosis septicemia after kidney trans-plantation. The aim is to enhance understanding for diagnosis and treatment of such patients.

1. 引言

马尔尼菲篮状菌(Talaromyces marneffei, TM)为机会性致病真菌，是一种土壤真菌，通过吸入分生孢子导致患者发病。近年来肾移植术后的患者中该病患病比例有增加趋势。现报道1例肾移植术后合并马尔尼菲篮状菌病败血症患者的诊治经过。

2. 病例介绍

1) 病例简介：患者，57岁，男，广东惠东县人。因“发热11天”于2022-08-18入院。患者于11天前无明显诱因出现畏寒、寒战、发热，体温最高39.7℃，伴咳嗽、头晕、胸闷，无咳痰、咯血、气促，无头痛、胸痛，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛等。外院查胸部CT：左肺上叶实性结节，右肺多发结节灶，纵隔淋巴结稍肿大。血常规：白细胞2.53 × 10⁹/L、血红蛋白103.00 g/L、嗜中性粒细胞百分比96.80%；血钾4.38 mmol/L、血钠123.40 mmol/L、血钙2.08 mmol/L、尿素16.47 mmol/L、尿酸495.00 um/L、肌酐168 umol/L，降钙素原(PCT) 0.53 ng/ml。先后给予头孢噻肟钠、亚胺培南西司他丁钠抗感染7天，仍反复高热，伴体重下降1.5 kg，来我院就诊。既往患“1型糖尿病”22年、“高血压”20余年、“乙肝”8年余、“肺结核”8年，先后两次抗结核治疗1年。曾因消化道出血输血。“冠心病”2年余。“左前臂动静脉内瘘术”10年，术后规律行血液透析，4年前行同种异体肾移植术后未再透析。规律口服“吗替麦考酚酯0.75 g早上，0.5 mg晚上”、“他克莫司0.5 mg bid”、“泼尼松片5 mg qd”抗排斥治疗。

2) 体格检查：体温：36.3℃，心率：86次/分，呼吸频率：20次/分，血压：142/88 mmHg。营养较差，消瘦体型，慢性病面容。左前臂桡侧可见一长约3 cm动静脉瘘，触之有震颤，双下肢可见斑片状陈旧性皮疹及少许新鲜结痂，无皮下结节。颈前有数枚蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。左眼视力明显下降，仅有光感，右眼视力下降。颈软无抵抗。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音。心率86次/分，律齐，心音正常。腹部平软，无压痛、反跳痛，肝胆脾未触及肿大，左肾叩击痛阴性，右肾叩击痛阳性。双下肢无浮肿。

3) 初步诊断：(1) 发热查因：血流感染？(2) 左上肺实性结节：感染？肿瘤？(3) 慢性肾脏病CKD 5期(4) 异体肾移植状态

4) 治疗与转归：入院后查：血常规：白细胞6.19 × 10⁹/L，嗜中性粒细胞百分比94.13%，血红蛋白HGB 101.30 g/L，血小板计数PLT 103.40 × 10⁹/L，PCT 1.008 ng/ml，超敏C反应蛋白42.58 mg/l，N-前B型钠尿肽2301 pg/ml，葡萄糖(GLU) 9.73 mmol/L，糖化血红蛋白8.4%，真菌D-葡聚糖73.2 pg/ml，肿瘤八项、风湿组套、病毒全套、致畸八项、血管炎五项均无异常，心脏彩超、肝胆胰脾、泌尿系彩超未见异常。先后予拜复乐、泰能、万古霉素抗感染治疗7天，仍呈驰张高热，血常规显示白细胞降至0.42 × 10⁹/L，嗜中性粒细胞绝对值0.31 × 10⁹/L，血红蛋白降至91.90 g/L，PLT降至6.00 × 10⁹/L。予输新鲜冰冻血浆、血小板。此时血培养报警提示马尔尼菲篮状菌，考虑患者为肾移植状态，肾功能差，给予伏立康唑200 mg po q12h，3天后两次血培养结果为“马尔尼菲篮状菌”，血高通量测序(NGS)提示“马尔尼菲篮状菌”(序列数160，764)，诊断“马尔尼菲篮状菌败血症”。但患者仍反复中高热，查PCT 28.28 ng/ml，超敏C反应蛋白155.3 mg/l，考虑合并细菌感染，加用倍能0.5 g ivgtt q12h，2天后改为qd。伏立康唑改为100 mg po q12h，并将他克莫司减为0.5 mg qd。患者出现尿少，复查肌酐272 umol/L、他克莫司血药浓度6.33 ug/L。考虑药物相互作用影响，暂停用他克莫司及赛可平，仅予“泼尼松10 mg po qd维持抗排斥治疗。体温逐渐下降，1周后复查胸部CT示左肺上叶实性结节，大小约20.2 mm × 15 mm，边界清晰，周围见短毛刺征，结合病史，考虑真菌感染(见图1(A))。患者出现幻听幻视、转氨酶升高，测伏立康唑血药浓度14.89 ug/ml，肌酐407 umol/L。停用伏立康唑，改用5% GS + 两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物(安复利克) ivgtt qd (从每天15 mg逐渐增至200 mg) 19天。间断血液透析、护肝等处理。肌酐降至171 umol/L，两次复查血培养均阴性，改口服泊沙康唑口服液5ml tid。复查胸部CT示“原左肺上叶结节出现厚壁空洞，空洞内可见结节状实性软组织影，大小约17.5 mm × 14.8 mm，边界清晰，结合病史，考虑真菌感染性病灶，较前吸收”(见图1(B))，出院。出院后继续服用泊沙康唑口服液，1月后改伊曲康唑胶囊200 mg qd，治疗半年后自行停药，继续维持原肾移植术后抗排斥治疗方案。随访至2023-09-08，肌酐波动在224.6 umol/L至265 umol/L，未再透析。复查胸部CT示“左肺上叶尖后段结节见一类圆形实性结节影，大小约1.2 × 0.7cm，较前明显吸收，原厚壁空洞消失。”(见图1(C))。

注：(A) 2022-08-28胸部CT；(B) 2022-09-21胸部CT；(C) 2023-09-08胸部CT (A1、B1、C1为肺窗，A2、B2、C2为纵隔窗)。

Figure 1. Changes in chest CT images in our hospital

图1. 本院胸部CT图像变化

3. 讨论

该患者因发热，外院给予广谱抗生素治疗无效而就诊，入院后考虑血流感染的可能，给予多种广谱抗生素治疗仍无效，一度出现严重骨髓抑制，两次血培养和一次血液NGS提示TM，先后使用伏立康唑、两性霉素脂质体、泊沙康唑、伊曲康唑近9个月，患者体温逐渐恢复正常，复查胸部CT，病灶明显吸收，诊断TM败血症明确。

TSM是流行于东南亚及我国南方地区的一种机会性深部真菌病[1] [2]，其病原体TM是一种温度双相性致病真菌，25℃培养时呈菌丝相，37℃培养时呈酵母相[3]，其中酵母相是主要的致病相[4]，在自然界中广泛存在，竹鼠是其自然宿主。研究发现我国广西、广东地区约90%以上健康成年竹鼠体内携带TM [5]。其传播途径尚不明确，多认为是通过吸入空气中的马尔尼菲篮状菌孢子感染[5] [6]，或通过消化道、接种感染[7]。其发生侵袭性感染的风险因素主要为急危重症和免疫功能低下患者，如艾滋病患者(风险因素是CD4⁺计数低)、癌症或器官移植患者[8]。本例患者长期患有1型糖尿病、肾移植术，术后长期服用抗排斥药物，为免疫功能低下人群，存在TM等条件致病菌感染的风险。该患者虽未曾食用竹鼠，但居住地广东是TSM高发区，存在吸入TM孢子感染的可能。

TSM分为播散型和局限性，播散型是最主要的临床类型[9]。其临床表现是非特异性的，常被误诊为结核、肿瘤等疾病，患者可出现发热、消瘦、贫血、咳嗽、肝脾肿大和淋巴结肿大等症状[5]。皮肤损害是播散型TSM的临床特征，典型表现为传染性软疣样周围隆起、中央坏死性脐窝状凹陷的损害[10]。TSM累及肺部时胸部CT无特征性改变，常表现为广泛多样的间质性或实质性改变，可见多发粟粒及小结节、斑片状浸润阴影或局部肺实变、结节状肿块影、纵隔内淋巴结肿大，可伴有胸膜增厚及胸腔积液[11] [12]。本例患者突出表现是驰张高热，伴有咳嗽、体重下降，尽管双下肢可见斑片状陈旧性皮疹，部分可见新鲜结痂，但未见典型的皮损表现，未能及时进行下肢皮损分泌物培养，且胸部CT表现为左上肺实性结节、纵隔多发肿大淋巴结，无明显特异性，对早期诊断TSM造成一定的困难。但其患I型糖尿病22年，入院测糖化血红蛋白8.4%，平日血糖控制差，处于长期慢性高血糖水平，是感染的主要致病机制，细胞免疫、体液免疫功能降低[13] [14]，再加上肾移植后长期服用抗排斥药物，免疫功能受抑制，经过足够广谱覆盖社区感染病原体无效的情况下，要注意考虑特殊病原体，尤其是条件致病菌感染的可能。即使是肺部非特异的结节性病变，也要注意查找吸入性条件致病菌。

分离患者组织标本、血液标本、痰标本、肺泡灌洗液及痰标本，在沙氏琼脂培养基25℃及37℃环境下培养出TM是TSM诊断金标准[15]。培养时间约为3~28 d，而NGS具有通量高、鉴定谱广、检测时间短、敏感性好等优点[16]。快速协助临床诊断，减少患者确诊等待时间。本例患者就是血培养和NGS均发现TM而快速确定了诊断。对于TM的治疗，两性霉素B是首选，尤其是重症TSM的一线治疗方案，若不适宜使用两性霉素B时，可用伏立康唑代替[17]。根据文献报道，采用伏立康唑治疗后患者可出现幻听、幻视、睡眠障碍，而两性霉素B脂质体可出现高热、寒颤，两者均可出现肝肾功能异常，伏立康唑的安全性优于两性霉素B脂质体[18]。本例患者既往规律血液透析，肾移植术后4年，长期服用抗排斥药物，多年1型糖尿病病史，入院后肌酐进行性升高，肾功能差，予以伏立康唑口服治疗。但患者肾功能仍进一步恶化，伴有肝酶升高、幻听、幻视，他克莫司和伏立康唑血药浓度均升高。考虑伏立康唑副作用及药物相互作用明显，遂停用伏立康唑，同时调整抗排斥药物剂量，在间断血液透析下予以两性霉素B脂质体治疗2周后，体温降至正常，后改用泊沙康唑、伊曲康唑继续抗真菌治疗，总治疗疗程9月，未出现药物副反应，随访至2023年9月患者移植肾功能恢复良好，未再透析，复查胸部CT提示左上肺病灶较前吸收，预后良好。

因此，对于免疫抑制宿主，特别是肾移植患者，有华南及东南亚地区生活史或竹鼠接触史，出现持续高热，伴有肺部影像学改变，常规抗感染治疗无效，在考虑特殊病原体时，要考虑播散性TSM，及早进行血培养，对于有皮损患者，可及早进行分泌物培养。而NGS是一种快速且相对准确的诊断工具，其敏感性为97.22%，高于微生物培养的敏感性(61.11%) [19]，为TSM的早期快速诊断提供了新方案。由于肾移植受者对两性霉素B的耐受性较差且具有肾毒性，不良反应较大，尤其是存在肾功能损害的患者，可选用伏立康唑治疗[20]，但如因药物相互作用，导致药物不良反应，可在间断血液透析的保护下，使用两性霉素B脂质体治疗2周，改用泊沙康唑，再过渡到伊曲康唑亦可起到良好的治疗效果。

声 明

该病例报道以获得病人的知情同意。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。