探究抗生素耐药性：从现状到后果的分析

Exploring Antibiotic Resistance: An Analysis from the Current Situation to the Consequences

摘要: 随着经济社会的发展，抗生素耐药性逐渐成为了一个严重的全球性问题，对人类健康和医疗系统都造成了巨大威胁。随着抗生素的广泛使用和滥用，抗生素耐药菌株的传播速度与日俱增，这导致了许多常见疾病的治疗变得越来越困难。抗生素耐药性会使原本有效的治疗方案失效，增加患者的治疗成本，对于医疗系统而言，需要投入更多的资源进行研究和开发新的治疗方法，加重了经济负担。本综述聚焦抗生素耐药性问题，详细阐述了当前抗生素耐药性的严峻现状，包括耐药菌的种类增多、在不同环境中的广泛存在等。同时分析了其带来的严重后果，如对人类健康的威胁、对医疗系统的挑战等。同时提出了一系列应对抗生素耐药性的策略，以便有效应对抗生素耐药性挑战，保障公众健康。

Abstract: With the development of economy and society, antibiotic resistance has gradually become a serious global problem, posing a huge threat to human health and medical systems. With the widespread use and misuse of antibiotics, antibiotic-resistant strains are spreading at an increasing rate, which makes treatment for many common diseases increasingly difficult. Antibiotic resistance can render effective treatment options ineffective, increase the cost of care for patients, and increase the economic burden on the healthcare system, which requires more resources to be invested in research and development of new treatments. This review focuses on the issue of antibiotic resistance and elaborates on the current critical status of antibiotic resistance, including the increasing number of drug-resistant bacteria and their widespread presence in different settings. At the same time, the serious consequences of the problem, such as threats to human health and challenges to the medical system, are analyzed. At the same time, a series of strategies to deal with antibiotic resistance are proposed to effectively address the challenge of antibiotic resistance and protect public health.

1. 引言

抗生素的发现与应用，无疑是医学史上的一座重要里程碑。自从1942年青霉素被引入医学治疗以来，已经分离或合成了数百种其他抗生素，用于治疗人类和动物感染[1]。它们曾经是人类对抗细菌感染的强大武器，在拯救无数生命、改善健康状况方面立下了赫赫战功。在过去的岁月里，抗生素犹如一道坚固的防线，为人们抵御着细菌的侵袭。它们帮助人类战胜了诸多曾经令人谈之色变的疾病，为人类的健康和社会的发展做出了不可磨灭的贡献。然而，随着时间的推移，我们正面临着一个令人担忧的现实——抗生素耐药性的不断加剧。自抗生素问世以来的60年里，已经生产了数百万吨抗生素，并用于各种各样的目的[2]。曾经被认为是特效药的抗生素，如今在面对某些耐药菌时可能变得束手无策。抗生素耐药性是一种很稳定的现象，因为它们是由基因决定的[3]。这种现象的出现绝非偶然，而是多重因素共同作用的结果，例如：过度使用和滥用抗生素的情况在医疗、农业等多个领域普遍存在，这为耐药菌的滋生和传播提供了肥沃的土壤；抗生素抗性基因(Antibiotics resistance gene, ARGs)的形成或许需要抗生素的长时间暴露，然而一旦其得以形成，这些基因将会持续地存在。在全球范围内，由耐多药细菌引起的感染呈上升趋势[4]。由此可见，抗生素耐药感染威胁着人类的生命和健康，给全球经济带来沉重负担[5]。世界卫生组织将抗菌素耐药性定性为必须以最紧迫的方式加以管理的全球公共卫生危机[1]。本文综述了抗生素耐药性的现状、形成机制、产生因素以及带来的后果，并提出了应对策略。

2. 抗生素耐药性的现状

2.1. 全球耐药性的总体情况

21世纪以来，全球抗生素消费量逐渐增长，而这一情况会导致抗生素耐药细菌在人体肠道中的积累，进而威胁人类身体健康。要知道，抗生素污染不只是区域性的，更是全球性的，在世界各地的牲畜粪便中经常能发现各种类型的ARGs。抗生素耐药细菌引起的感染，已然成为对全球公共卫生的主要威胁。经济的发展让更多人能获得拯救生命的药品，但实际情况往往是过度和不必要使用，而不是真正的医疗需求[6]。仅在欧盟，抗生素耐药性感染估计每年就造成3万多人死亡，其中意大利和希腊的病例数最多[7]。某些发展中国家，由于经济因素的限制，无法引入先进的医疗设备，医生只能倾向于使用抗生素进行治疗，进而容易忽视精确治疗的重要性，从而造成抗生素滥用的情况。而患者经常在不确切知晓用药需求下，要求医师开具抗生素和其他药品，或直接通过零售渠道购买，也不了解抗生素滥用可能带来的不良影响[6]。在亚洲、非洲和南美洲的低收入和中等收入国家，耐多药感染有着较高的发病率和死亡率[8]-[10]。因为那里的医疗机构条件极为有限，有时甚至缺乏最基本的清洁和洗手的自来水，和其他感染一样，医疗相关感染也会导致耐药性，影响临床效果，增加医疗成本[6]。全球因抗生素耐药性感染而死亡的人数预计会从2014年的70万人增加到2050年的每年1000万人，并且医疗保健和生产力下降的累计成本将高达100万亿美元[11]。除此之外，抗生素的滥用会致使抗生素耐药细菌(Antibiotic resistant bacteria, ARB)以及抗生素耐药基因(Antibiotic resistance genes, ARG)迅速出现，这将大大降低了抗生素的治疗潜力。中国已经报告了对几种不同抗生素具有耐药性的耐多药细菌(Multidrug resistant bacteria, MDR)或“超级细菌”，而以前在中国报告的ARB如今也被认为在其他国家引发感染[1]。近年来，关注环境中抗生素耐药性的研究数量大幅增加，旨在弥合许多知识差距，以应对全球抗生素耐药性危机[12]。

2.2. 中国不同地区耐药性情况

在中国各流域中，人类和农业来源的抗生素排放情况存在较大差异[13]。其中，排放密度最高的是华南的珠江流域，其次为华北的海河流域，再次是华东的太湖和钱塘江流域[14]。中国东部和西部盆地被“胡焕庸线”(即南起腾冲北至爱辉的一条线)所隔开，该线以东的盆地拥有中国94%的人口，却仅有43%的土地面积[14]。总体而言，抗生素的平均排放密度与“胡焕庸”线所设定的总体人口趋势相符，东部和南部的排放量比西部高出6倍[14]。这是因为在人口不断增长的同时，对医疗方面的需求也在逐渐增加，尤其在人口密集地区，传染病传播风险较高，为快速控制病情，会出现大规模使用抗生素的情况，从而忽视了抗生素的使用原则。大多数研究报告了中国快速发展地区如珠江流域的抗生素情况，而关于中国西部地区的相关信息则很少[15]。海河及海河支流中抗生素的浓度极高，珠江流域也发现了相对较高的浓度，这也表明了高人口密度所带来的影响。尽管沿海地区有着独特的地理位置，但因抗生素和ARGs，河口和沿海环境中的生物地球化学循环、生态安全以及人类健康正面临着前所未有的挑战[16]-[18]。抗生素对悬浮物与沉积物有较强的吸附能力，这表明环境中的抗生素可能储存在沉积物中。在畜牧业中，为了预防动物疾病和促进生长，大量抗生素被广泛使用。某些养殖场长期在饲料中添加低剂量的抗生素，使得动物体内的细菌产生耐药性，这些耐药菌会再传播给人类。在农业领域，抗生素也被用于防治农作物病虫害。虽使用量较少，但长期积累也会导致土壤和水体中的抗生素残留，进而影响生态平衡和人类健康，其传播途径如图1所示。在中国主要河流的地表水和沉积物中可检测到多种人类和动物使用的抗生素[14]。其中，磺胺甲恶唑、土霉素、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星等抗生素在河流水相中被检出较多，浓度可达数微克每升。据调查显示，在中国北方的黄河、海河等地区沉积物中，磺胺类药物和大环内酯类药物的浓度相对较低，而氟喹诺酮类药物和四环素类药物的浓度较高，中国南方珠江流域也有类似结果[14]。这些现象恰恰反映了我国对抗生素的监管政策不够严格，导致抗生素在市场上的流通和使用存在漏洞。对抗生素的销售缺乏有效的管控，非处方抗生素可以轻易在药店买到，公众可以自行购买和使用，这无疑增加了抗生素滥用的风险。

Figure 1. Figure of the transmission pathway of antibiotic resistance genes

图1. 抗生素抗性基因传播途径图

3. 抗生素耐药性的形成机制

3.1. 获得耐药基因的途径

在基因水平上，致病菌通过质粒交换获得ARGs，从而对抗生素产生较强的耐药性，同时质粒还能够促进ARGs的传播[5]。而且细菌中携带ARG的质粒、整合子(Integrons, In)和转座子(Transposons, Tn)可以在同一物种和不同物种的菌株之间进行水平基因转移(Horizontal gene transfer, HGT) [5]。甚至在耐药菌株死亡后，携带ARGs的暴露DNA在脱氧核苷酸酶的保护下也能长期存在于环境中[19] [20]。

耐药菌株的传播主要是通过可移动遗传元件(Mobile Genetic Elements, MGEs)的协同作用来实现的，这些可移动遗传元件可以在DNA分子内部或DNA分子之间进行移动，其在促进水平遗传交换方面发挥着核心作用，正因如此促进了抗性基因的获取与传播[21]。

噬菌体是感染细菌并在细菌内部复制的病毒，噬菌体可以通过基因转导将DNA从一种细菌转移到另一种细菌[5]。许多研究表明，环境中存在许多携带ARG的噬菌体(表1)，这表明噬菌体可以作为ARG水平转移的环境载体[5]。

基因转移剂(Gene transfer agents, GTAs)是由某些细菌和古细菌产生的含有DNA的噬菌体样颗粒[22]。可以识别出几种系统发育上不同的GTA，但它们都类似于头部较小的尾状噬菌体颗粒，一些已知的GTA基因可以识别为与噬菌体基因相关，但GTA颗粒具有将它们与噬菌体区分开来的特性[22]。值得注意的是，细菌宿主无须先前被转导噬菌体感染就能产生GTAs [5]。这是因为编码GTA衣壳的基因已然存在于细菌染色体中，可作为一种“可用的”衣壳元件来调动细菌DNA [23]。而且，GTA是一种罕见的水平基因转移(Horizontal Gene Transfer, HGT)方法，有研究学者认为是噬菌体转导和自然转化的混合体[24]。其中被转移的基因既可能会提高适应性或恢复力，也可能导致抗菌素耐药性[5]。

3.2. 细菌适应性进化

抗生素耐药性的产生乃是一种由微生物ARGs编码的自然现象，乃是数十亿年进化的产物[5]。早在首次临床使用抗生素之前，环境中的细菌便已携带ARGs，而这些ARGs有助于对新批准的抗生素产生耐药性[25]。通过对永冻层样本细菌的研究表明，它们在无人类活动的情况下就产生了耐药性[26] [27]。细菌除了具有内在的耐药性外，还能通过不同的机制获得对抗生素的耐药性[5]。例如，细菌可通过基因突变或是对靶蛋白进行翻译后修饰来修饰抗生素靶点[28]。此外，在多药耐药细菌中，高水平外排基因的表达通常是因为控制外排泵表达的调控网络发生突变，这些突变可能存在于能改变泵基因或其调节因子表达的局部抑制因子、全局转录因子或是基因间位点[29]-[31]。大多数抗生素是通过高亲和力和特异性结合靶蛋白发挥作用，从而抑制靶蛋白的正常活性与功能[5]。微生物中靶蛋白结构的改变能有效阻止抗生素的结合，且不影响靶蛋白的正常功能，进而产生耐药性[5]。然而，在感染过程中，通常存在大量不同类型的病原体，抗生素的选择压力迫使微生物编码抗生素靶标基因突变[32]，由此使微生物获得抗生素耐药性。

Table 1. The main characteristics and classification of resistant plasmids that are known [5]

表1. 已知抗性质粒的主要特征及分类[5]

质粒		大小
肠杆菌科	IncF	45~200 kb
	IncI or MOBp	50~250 kb
	IncK, IncB/O, IncZ	80~150 kb
	IncA/C	40~230 kb
	IncH	75~400 kb
	IncP	70~275 kb
	IncL/M	50~80 kb
	IncN	30~70 kb
	Colicinogenic plasmids	6~40 kb
	IncX	30~50 kb
	IncQ1	—
绿脓假单胞菌	IncP-2	300~500 kb
鲍曼不动杆菌	pRAY-like	~6 kb
	RepAci6	—
	pNDM-BJ01	—
葡萄球菌属	pT181	<10 kb
	pC194	—
	pE194	—
肠球菌属	RepA_N (pRUM-like)	—

4. 促进抗生素耐药性产生的因素

4.1. 抗生素的不合理使用

在中国，抗生素广泛用于治疗人类和牲畜疾病。一项研究表明，近几年，中国共消费了92,700吨抗生素(包含36种抗生素)，其中48%供人类使用，其余则用于动物[33]。据估计这些使用量超过了英国和北欧大部分地区的使用量(按规定的日剂量标准化)达6倍之多[1]。在中国，约75%的季节性流感患者会使用抗生素，住院患者的抗生素处方率达80%，这远远高于世界卫生组织建议的最高水平30% [33]。这种过度处方的情况，可能是由于药品销售在医院收入中占据很大一部分所致[34]。对中国总共48家初级卫生保健机构的抗生素处方进行统计显示，最常用的抗生素为头孢菌素(28%)、氟喹诺酮类(15.7%)、青霉素类(13.9%)、咪唑类(12.6%)和大环内酯类(7.3%) [35]。在中国，抗生素的处方模式此前一直未能得到有效控制，直到2011年中国卫生部发起的人类医疗体制改革才有所改变[36]。

4.2. 畜牧业与农业中抗生素的使用情况及影响

现代畜牧业通常涉及大型且密集管理的畜群，而这正是传染病传播的最佳条件，为控制这种疾病风险，常规会使用抗生素[37]。在2020年，全国兽用抗生素使用总量达到32776.298吨，相比2019年增长了6.06% [38]。在经过污水排放后，有23.4%的药用抗生素和55.8%的兽用抗生素会残留在环境中，并且难以收集和消除[39]。这整个过程对人类健康构成了巨大威胁。因为环境中持续存在的抗生素以及其他影响因素会对微生物施加选择压力，从而导致抗生素耐药基因(ARGs)的出现[40]。耐多药“超级细菌”的出现对全球死亡率产生了重大影响，预计到2050年，抗生素耐药细菌感染造成的死亡人数将超过1000万[41] [42]。

5. 抗生素耐药性带来的后果

5.1. 对人类健康的威胁

许多曾经有效的抗生素如今可能失效，这使得治疗变得极为困难，进而导致疾病难以控制。同时也会导致死亡率的显著上升，特别是一些原本可治愈的感染性疾病，可能会因耐药性而引发严重后果，甚至导致患者死亡。

5.2. 对医疗系统的挑战

抗生素耐药性使得科研人员不得不重新寻找药物来治疗疾病，这极大地增加了研发成本。同时，它也对医护人员的专业要求变得更高，医护人员需要不断学习新的知识与技能，以此来应对耐药性问题。此外，由于耐药性问题，患者的治疗周期延长，会占用更多医疗资源，这不仅增加了患者的经济压力，也给医疗系统的正常运行带来了沉重的负担。

5.3. 经济方面的影响

患者的治疗难度增加以及治疗时间延长，会导致医疗费用大幅度增加，这给患者的家庭带来了沉重的经济负担。同时，制药业等相关产业需要投入更多资金用于研发和生产，这对行业发展和经济效益都产生了影响。

6. 应对抗生素耐药性的策略

1) 完善抗生素管理制度：相关部门要严格规范抗生素的使用，制定科学合理的用药方法，限制不必要的抗生素处方，进而防止滥用。2) 提高公众认知：应开展广泛的宣传教育活动，向公众宣传抗生素耐药性的危害，同时普及正确使用抗生素的知识。3) 开发新型抗菌药物：积极探索新的药物作用机制，加快新型抗菌药物的研发进程，以此应对现有耐药性问题。4) 加强国际合作：各国应当加强信息共享和经验交流，共同来应对抗生素耐药性挑战。

7. 总结与展望

21世纪主要的全球卫生危机之一是抗生素耐药性，其影响深远且情况复杂，在不同地区和人群中均有体现[43] [44]。耐药机制多样化和复杂化，给人类健康、医疗系统和社会经济带来巨大压力。抗生素耐药细菌的传播威胁表明人类健康与地球健康紧密相连，环境中的抗性基因具有多样性，即便在无抗生素选择的情况下，人类微生物组细菌群中常见耐药基因也难以被根除[45]。因此，在抗生素治疗期间，已在人类病原体中传播的抗性基因可能容易重新出现[45]。

大规模的抗生素工业生产及其在人类、动物和农业中的使用，以及由此产生的环境污染，必然会影响抗生素耐药性的出现和传播，引发公共卫生问题[46]。尽管抗生素的发现取得了重大进展，但每年仍有数百万人死于感染[47] [48]。应对此问题需要政府、医疗机构、科研机构、制药企业以及公众等多方面协同，通过跨领域、跨部门合作形成合力，各自明确责任并发挥优势共同解决，同时还需要创造性的方法来发现抗生素，以加速新药的开发[49]。同时，我们要对未来充满期待，随着科技进步和研究深入，有望开发出更有效的抗菌药物和治疗方法，公众认识和重视程度提升，国际合作更紧密，从而逐步解决抗生素耐药性问题，为人类健康创造美好未来。

基金项目

本项目研究由山东省自然科学基金面上项目(ZR2021MD025)与济南市水利科技项目(JNSWKJ202102)资助。

NOTES

^*通讯作者。