冠状动脉微循环障碍治疗研究进展

Research Progress in the Treatment of Coronary Artery Microcirculation Disorders

摘要: 冠状动脉微循环障碍是一种涉及冠状动脉小血管的功能或结构异常，导致心肌血流供应不足，从而引发心肌缺血、心力衰竭等心血管疾病。近年来，针对这一障碍治疗研究取得了显著进展。本文综述了多种治疗策略及其机制，包括抗血小板药物、扩血管或解痉药物、他汀类药物、中医中药、抗氧化剂、雌激素类药物、经皮电刺激神经疗法以及主动脉球囊反搏，通过多种机制，协同作用于冠状动脉微循环障碍病理过程，为患者提供更全面治疗选择，加深了对冠状动脉微循环障碍的理解，为未来临床应用和研究提供参考方向。

Abstract: Coronary microcirculation disorder is a kind of functional or structural abnormality involving small coronary vessels, which leads to insufficient myocardial blood flow supply, leading to myocardial ischemia, heart failure and other cardiovascular diseases. In recent years, significant progress has been made in the treatment of this disorder. This article reviews a variety of treatment strategies and mechanisms, including antiplatelet drugs, vasodilators or antispasmodics, statins, traditional Chinese medicine, antioxidants, estrogen drugs, percutaneous electrical stimulation therapy and aortic balloon counterpulsation. Through a variety of mechanisms, they synergize on the pathological process of coronary microcirculation disorders, provide more comprehensive treatment options for patients, deepen the understanding of coronary microcirculation disorders, and provide reference direction for future clinical application and research.

1. 前言

冠状动脉微循环障碍是一种复杂的病理状态，影响心肌血流供应和功能，是心血管疾病患者病理基础，与宏观冠状动脉疾病不同，微循环障碍通常不伴随明显冠状动脉狭窄，影响患者症状和预后[1]。近年来，关于冠状动脉微循环障碍治疗研究取得了显著进展，多种治疗策略被探索和应用，旨在改善微循环中的血液流动、减少炎症反应、保护血管内皮功能以及提升心肌供血能力[2]。本研究综述了这些治疗方法及其作用机制，探讨各类药物和疗法在微循环障碍治疗中的应用现状，了解冠状动脉微循环障碍的病理生理机制和治疗进展，制定个体化治疗策略，改善患者临床预后。

2. 冠状动脉微循环障碍病理生理机制

2.1. 血管内皮功能障碍

内皮细胞位于血管内壁，具有调节血管张力、维持血管内环境稳定作用，冠状动脉微循环受到损害时，内皮细胞功能受到抑制，导致一系列病理生理变化，引起内皮细胞释放的一氧化氮(NO)减少，NO是平滑肌细胞主要舒张因子，当NO生成减少时，血管舒张功能减弱，引发微血管痉挛，引起血管内皮生成前列腺素I2 (PGI2)减少，导致血小板聚集和血栓形成风险增加[3]。

2.2. 平滑肌功能障碍

平滑肌细胞是血管壁重要组成，调节血管收缩和舒张，维持血流正常运行。在冠状动脉微循环障碍中，平滑肌功能异常表现为收缩反应的增强或舒张能力的减弱，导致NO减少，平滑肌细胞舒张能力降低，血管收缩过度，还会导致内皮细胞释放的内皮素(ET-1)增加，内皮素是血管收缩剂，与平滑肌细胞上ET受体结合，促进血管收缩[4]。

2.3. 交感神经功能紊乱

交感神经系统通过释放去甲肾上腺素(NE)等神经递质，调节心脏和血管功能，包括心率、血压和血管收缩[5]。正常情况下，交感神经系统可迅速响应身体需求，调节血流分布和心血管功能，在冠状动脉微循环障碍中，交感神经功能紊乱可导致去甲肾上腺素大量释放，这种递质与冠状动脉血管平滑肌上的α-肾上腺素能受体结合，导致血管收缩，增加冠状动脉阻力，降低了心肌血液供应，引发微血管痉挛，加剧微循环障碍[6]。

2.4. 血管重塑

冠状动脉微循环障碍中的血管重塑是指血管结构和功能的长期变化，涉及血管壁细胞、细胞外基质和血管直径的改变，是心血管疾病进展重要因素[7]。在病理状态下，内皮细胞功能受损，导致NO等血管扩张因子的生成减少，ET-1等血管收缩因子的生成增加，导致血管平滑肌细胞增殖和迁移，促进血管壁的增厚和硬化[8]。此外，内皮功能障碍还会增加炎症因子的表达，如细胞间黏附分子(ICAM-1)和血管细胞黏附分子(VCAM-1)，促进炎症细胞的聚集和血管壁的炎症反应[9]。

2.5. 介入手术后再灌注损伤

冠状动脉微循环障碍中的介入手术后再灌注损伤(IRI)指在心肌缺血后恢复血流供应时引发的一系列病理生理变化，会加重心肌细胞的损害，还可引发严重并发症，再灌注损伤的生理机制主要包括氧化应激、钙超载、炎症反应以及线粒体功能障碍[10]，在缺血期，氧气供应不足导致细胞内氧化还原状态改变，活性氧(ROS)的生成减少，在再灌注时，大量氧气的突然供应会引发ROS快速生成，攻击细胞膜、蛋白质和DNA，引发脂质过氧化、蛋白质变性和基因突变等细胞损伤，特别是对线粒体的损伤，会导致能量代谢障碍和细胞凋亡[11]。

3. 微循环障碍的治疗方法

3.1. 药物

3.1.1. 抗血小板药物

抗血小板药物治疗主要目的是减少血小板聚集和血栓形成，改善微循环和组织灌注。包括：阿司匹林通过抑制环氧合酶-1 (COX-1)酶，减少血小板中前列腺素H₂的生成，抑制血栓素A2 (TXA2)合成[12]。TXA2是一种强效血小板聚集剂和血管收缩剂，可降低血小板的聚集能力和血管收缩，改善微循环中的血流动态；氯吡格雷和替格瑞洛是另一类常用的抗血小板药物，阻断血小板表面的P2Y12受体，抑制二磷酸腺苷(ADP)引发的血小板活化途径，ADP在血小板活化中发挥重要作用，阻断其受体可以有效防止血小板的激活和聚集，减少血栓形成的风险[13]；阿昔单抗直接作用于血小板表面的糖蛋白IIb/IIIa受体，阻断纤维蛋白原与受体的结合，抑制血小板之间的交联和聚集，对于预防急性血栓事件效果显著。然而，抗血小板药物的使用也存在一定风险，如出血风险，在使用药物时需要仔细权衡其潜在益处和风险，并根据患者具体情况进行个体化治疗[14]。

3.1.2. 扩血管或解痉药物

包括激活环磷酸鸟苷(cGMP)和环磷酸腺苷(cAMP)信号通路[15]。硝酸酯类药物，如硝酸甘油，释放NO，激活鸟苷酸环化酶，增加cGMP生成，cGMP可使血管平滑肌细胞内钙离子浓度下降，导致平滑肌松弛和血管扩张，改善微循环。解痉药物如沙丁胺醇等β2受体激动剂，通过激活腺苷酸环化酶，增加cAMP生成，cAMP可抑制钙离子通道的开放和钙离子的释放，导致平滑肌松弛[16]。此外，如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)通过干预肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)，减少血管紧张素II的生成或作用，从而导致血管扩张。然而，扩血管和解痉药物的使用需要考虑个体差异和潜在副作用，如低血压和头晕等[17]。

3.1.3. 他汀类药物

他汀类药物可改善血管内皮功能，血管内皮细胞合成和释放的NO可维持血管舒张和血流正常，改善内皮功能，促进血管扩张，改善微循环血流，减少ET-1生成。此外，苗雅敬[18]等应用他汀类药物治疗血管微循环障碍，发现治疗后可稳定动脉粥样硬化斑块，减少胆固醇沉积和抑制炎症，预防斑块破裂和急性心血管事件，临床效果显著，但他汀类药物服药后部分患者会出现副作用，需联合应用其他药物治疗或加强治疗后护理干预。

3.1.4. 中医中药

微循环障碍在中医理论中常被视为“血瘀”或“痹症”，治疗主要通过活血化瘀、温经通络、补益气血等方法。活血化瘀是中医治疗微循环障碍核心理论，丹参、川芎、红花、三七等重要具有活血化瘀作用，可促进血液循环，改善血液流动性，减少血小板聚集和微血栓的形成[19]。桂枝、附子等温经散寒药物可扩张血管，促进血流，改善寒凝血瘀所导致的微循环障碍。黄芪、当归、人参等重要补气养血，增强血液生成，改善血液质量，综合西医作用于微循环障碍，可改善血液流动和组织灌注，增强机体自我修复能力。

3.1.5. 抗氧化剂

抗氧化剂直接清除过量ROS，包括超氧化物阴离子(O₂-)、过氧化氢(H₂O₂)和羟基自由基(•OH)等，这些分子具有高活性，可与细胞膜脂质、蛋白质和DNA发生反应，导致细胞损伤，常见的抗氧化剂如维生素C、维生素E和谷胱甘肽，提供电子中和自由基，减少ROS浓度，保护细胞膜和其他细胞成分免受氧化损伤[20]。

3.1.6. 雌激素类

雌激素通过与血管内皮细胞中的雌激素受体(ER)结合，促进NO合成和释放，抑制ET-1生成，具有抗血小板聚集作用，增加前列环素(PGI2)和NO的生成，抑制血小板的活化和聚集，减少微血栓形成，改善微循环中的血流动力学状态[21]。

3.2. 非药物治疗

3.2.1. 经皮电刺激神经疗法

经皮电刺激神经疗法(TENS)利用低频电流通过皮肤表面电极刺激神经末梢，诱导内源性阿片类物质释放，增加微循环中的血流量，改善组织的血氧供应和营养供给，促进内皮细胞释放一氧化氮NO，抑制炎症介质，增加血流，促进代谢废物，改善局部代谢环境，减轻症状，促进组织修复[22]。

3.2.2. 主动脉球囊反搏

主动脉球囊反搏(IABP)是一种机械辅助循环装置，用于治疗各种心脏疾病，通过同步心脏周期的球囊充气和放气，改变血流动力学，显著改善微循环障碍的病理状态。球囊在主动脉二尖瓣关闭期充气，使主动脉根部压力升高，增加冠状动脉的灌注压，提高心肌供氧量，改善心肌血流供应，改善微循环中的微血管灌注，增加内皮依赖性NO的释放，促进血管扩张[23]。此外，IABP降低心脏后负荷，减轻心脏工作负担，球囊在心室收缩期快速放气，减少主动脉压力，降低心脏射血阻力，减少左心室射血后负荷，降低心肌耗氧量，有助于心脏恢复，在一定程度上改善全身和局部微循环状况[24]。

4. 结语

近年来，针对冠状动脉微循环障碍的治疗研究取得了显著进展，各种治疗策略展示了其在改善微循环和心肌供血方面的潜力，抗血小板药物、扩血管或解痉药物、他汀类药物、中医中药、抗氧化剂、雌激素类药物、经皮电刺激神经疗法以及主动脉球囊反搏等多种治疗方法从不同角度作用于冠状动脉微循环障碍的病理机制，改善血液流动、保护血管内皮、减少炎症和氧化应激、调节血管功能及结构，共同作用于冠状动脉微循环障碍的多个环节。但仍然存在许多挑战和未知领域需要进一步探索，包括如何更好地结合多种治疗策略，优化治疗方案，达到更佳的治疗效果；如何通过个体化治疗提高患者的预后；如何在临床实践中更好地评估和监测微循环功能等。需通过不断的临床研究和基础研究结合，开发出更有效的治疗策略，改善患者临床预后。