摘要: 目的：基于国家专利复方治疗肠易激综合征的用药规律。为中医药临床诊治肠易激综合征提供参考依据。方法：检索“国家知识产权局–中国专利公布公告”网站中治疗肠易激综合征的复方专利数据，采用Excel软件提取纳入文献信息并进行四气五味归经统计，利用R语言进行频数统计、关联规则分析、聚类分析。结果：共纳入98首专利复方，共包含药物209味，用药频数前15味药物分别是白术、白芍、甘草、陈皮、茯苓、防风、木香、黄连、柴胡、党参、吴茱萸、干姜、枳实、苍术、葛根。药物药性以温、寒、平性为主，药味以甘、辛、苦味为主；归经以肝、脾、肺经为主。关联规则分析显示获得以白术、白芍、陈皮、茯苓、防风为核心的药物组合；层次聚类分析得到3类药物组合。结论：分析肠易激综合征临床用药的常用组合规律，为临床治疗肠易激综合征提供用药思路。
Abstract: Objective: To treat irritable bowel syndrome based on national patent compounds. It provides a reference for the clinical diagnosis and treatment of irritable bowel syndrome in traditional Chinese medicine. Methods: The compound patent data for the treatment of irritable bowel syndrome (IBS) were retrieved from the website of “State Intellectual Property Office-China Patent Publication Announcement”, and the information included in the literature was extracted by Excel software, and the statistics of the four qi and five flavors were carried out, and the frequency statistics, association rule analysis and cluster analysis were carried out by using R language. Results: A total of 98 patent formulas were included, including 209 flavors, and the top 15 drugs with the highest frequency of administration were Atractylodes macrocephalus, Paeonia alba, Licorice, Citrus tangerine, Poria cocos, Parsnip, Muxiang, Coptis chinensis, Bupleurum chinensis, Codonopsis, Evodia, Ginger, Citrus aurantium, Atractylodes atractylodes and Pueraria lobata. The medicinal properties of the drugs are mainly warm, cold and flat, and the medicinal flavors are mainly sweet, pungent and bitter. The meridians are mainly based on the liver, spleen, and lung meridians. The association rule analysis showed that the drug combinations with Atractylodes macrocephalus, Paeonia alba officinalis, Citrus tangerine peel, Poria cocos and Parsnip as the core were obtained. Hierarchical cluster analysis yielded three drug combinations. Conclusions: To analyze the common combination of clinical medication for irritable bowel syndrome, and to provide medication ideas for the clinical treatment of irritable bowel syndrome.
1. 引言
肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种常见的功能性胃肠疾病，临床表现以胃肠道相关症状为主，最主要的是反复腹痛、大便性质改变，甚者出现焦虑或抑郁、睡眠质量差等因素，对患者的学习、社交、工作等方面造成严重的影响[1]。中医学中医书籍中虽无明确肠易激综合征的病名，根据IBS主要临床表现，中医病名属于“泄泻”“便秘”“腹痛”范畴[2]。李天望教授以肝为主论治，多采用疏肝健脾、理气化瘀，佐以养心安神相结合指导治疗IBS [3]。中医药亦能缓解患者内心焦虑、抑郁等心理不良反应，现代临床上主要应用药物治疗IBS，主要为对症治疗，且疗效不一[4]。张伦敬[5]等人利用参苓白术散合乌梅丸加减治疗IBS效果显著，6月来疾病复发率为11.48%，低于西药组的29.51%。汤兆奇[6]研究发现六磨汤治疗IBS机制可能在于增加肠道5-羟色胺水平，促进胃肠动力，调节肠道菌群。中医药通过保护肠黏膜屏障、调节肠道功能、促进胃肠蠕动等相关机制治疗IBS，具有疗效明确、经济及安全的优势[7]。中药复方多治则治法，多途径治疗IBS，现基于国家专利的中药复方治疗肠易激综合征的用药规律进行分析，为中医中药治疗带来新思路。
2. 数据与方法
2.1. 数据的来源及整理
检索中国专利公布公告网站(http://epub.cnipa.gov.cn)中药专利复方治疗肠易激综合征的相关信息。检索词为 “肠易激综合征”“中药”“复方颗粒”等。时间设立为建库至2024年7月5日。纳入标准：治疗肠易激综合征的中药专利复方，汤剂、颗粒剂、散剂、膏方等口服剂型都可。排除标准：药酒、搽剂、膏药等复方；单味或中药提取物的复方；非主治肠易激综合征的复方。
2.2. 数据的规范
根据《中国药典(2020年版)》[8]第一部及《中华本草》[9]将药名及药物的性味进行规范化处理，如：“微温”统一为“温”，“微凉”统一为“凉”；“白芨”统一命名为“独叶白芨”，“元胡”命名为“延胡索”，“川椒”命名为“花椒”等。
2.3. 数据统计与挖掘
2.3.1. 药物的性味归经统计分析
运用Microsoft Excel 2010表格对所纳入药物的性味归经进行统计分析，并绘制雷达图。
2.3.2. 药物的频数、关联规则及聚类统计分析
基于R语言(V4.3.1)软件对数据进行综合分析。应用R语言中的函数对数据进行频数分析，使用Excel表格对涉及中药的用药频数进行统计。应用R语言函数进行数据关联规则分析，进行可视化展示，并将关联规则的3阶、4阶、5阶数据导出Excel表格。利用R语言中的函数对高频次药物进行层次聚类，绘制相应谱系图及聚类热图。
3. 结果
3.1. 纳入标准
研究纳入符合纳排标准的专利复方共98首，共包含中药209味，纳入复方中最多为22味，最少药物数量为3味。
3.2. 药物性味归经统计
对纳入98首专利复方的药物进行性味归经统计，并绘制出雷达图，结果显示治疗肠易激综合征的药物药性以温、寒、平为主；药味以甘、辛、苦味为主；归经以肝经、脾经、肺经为主，见图1。
Figure 1. Four gas, five taste and meridian of drugs
图1. 药物四气、五味、归经图雷达图
3.3. 药物频次统计
运用R语言中的函数将纳入治疗肠易激综合征的药物频数在前30位的药物进行统计，结果见表1。使用频次居前10位的中药依次为白术、白芍、甘草、陈皮、茯苓、防风、木香、黄连、柴胡、党参。
Table 1. Statistical table of the top 30 flavors of drugs
表1. 频数前30味药物统计表
| 序号 |
中药 |
频数 |
序号 |
中药 |
频数 |
| 1 |
白术 |
55 |
16 |
厚朴 |
13 |
| 2 |
白芍 |
52 |
17 |
肉桂 |
13 |
| 3 |
甘草 |
37 |
18 |
山药 |
13 |
| 4 |
陈皮 |
32 |
19 |
丁香 |
12 |
| 5 |
茯苓 |
29 |
20 |
黄芪 |
12 |
| 6 |
防风 |
27 |
21 |
白豆蔻 |
11 |
| 7 |
木香 |
27 |
22 |
当归 |
10 |
| 8 |
黄连 |
25 |
23 |
砂仁 |
10 |
| 9 |
柴胡 |
23 |
24 |
山楂 |
10 |
| 10 |
党参 |
21 |
25 |
川芎 |
9 |
| 11 |
吴茱萸 |
16 |
26 |
附子 |
9 |
| 12 |
干姜 |
15 |
27 |
乌梅 |
9 |
| 13 |
枳实 |
14 |
28 |
五倍子 |
9 |
| 14 |
苍术 |
13 |
29 |
延胡索 |
9 |
| 15 |
葛根 |
13 |
30 |
薏苡仁 |
9 |
3.4. 药物的关联规则
基于R语言中的函数算法进行关联规则分析，置信度表示在A药出现的前提下B药出现的概率，提升度代表A药的出现对B药出现的概率提升的程度，提升度 > 1时代表有提升效果，提升度为1表示两者没有关联，提升度 < 1表示为无效的强关联。设置最小支持度为0.07，最小置信度为0.8，按照置信度的大小降序排序，共得到含有496个项集，将排名前10的3阶、4阶以及排名前5的5阶药物导出Excel表格，结果如表2~表4；其中得到置信度最高(置信度 = 1)的6个项集。
Table 2. Statistical table of the top 10 drugs
表2. 前10药物3阶统计表
| 序号 |
关联规则 |
支持度 |
置信度 |
提升度 |
频数 |
| 1 |
{陈皮, 党参}=>{白术} |
0.091837 |
1 |
1.781818 |
9 |
| 2 |
{柴胡, 陈皮}=>{白术} |
0.153061 |
1 |
1.781818 |
15 |
| 3 |
{茯苓, 黄连}=>{白芍} |
0.102041 |
1 |
1.884615 |
10 |
| 4 |
{陈皮, 木香}=>{白芍} |
0.122449 |
1 |
1.884615 |
12 |
| 5 |
{陈皮, 木香}=>{白术} |
0.122449 |
1 |
1.781818 |
12 |
| 6 |
{甘草, 木香}=>{白术} |
0.091837 |
1 |
1.781818 |
9 |
| 7 |
{防风, 茯苓}=>{白芍} |
0.081633 |
1 |
1.884615 |
8 |
| 8 |
{陈皮, 防风}=>{白芍} |
0.173469 |
1 |
1.884615 |
17 |
| 9 |
{陈皮, 防风}=>{白术} |
0.173469 |
1 |
1.781818 |
17 |
| 10 |
{防风, 甘草}=>{白术} |
0.153061 |
1 |
1.781818 |
15 |
Table 3. Top 10 drugs 4 level statistical table
表3. 前10药物4阶统计表
| 序号 |
关联规则 |
支持度 |
置信度 |
提升度 |
频数 |
| 1 |
{党参, 茯苓, 甘草}=>{白术} |
0.081633 |
1 |
1.781818 |
8 |
| 2 |
{柴胡, 陈皮, 防风}=>{白芍} |
0.091837 |
1 |
1.884615 |
9 |
| 3 |
{柴胡, 陈皮, 甘草}=>{白术} |
0.132653 |
1 |
1.781818 |
13 |
| 4 |
{白芍, 柴胡, 陈皮}=>{白术} |
0.142857 |
1 |
1.781818 |
14 |
| 5 |
{白芍, 防风, 木香}=>{白术} |
0.112245 |
1 |
1.781818 |
11 |
| 6 |
{白术, 防风, 木香}=>{白芍} |
0.112245 |
1 |
1.884615 |
11 |
| 7 |
{陈皮, 防风, 甘草}=>{白术} |
0.122449 |
1 |
1.781818 |
12 |
| 8 |
{白芍, 陈皮, 防风}=>{白术} |
0.173469 |
1 |
1.781818 |
17 |
| 9 |
{白术, 陈皮, 防风}=>{白芍} |
0.173469 |
1 |
1.884615 |
17 |
| 10 |
{白芍, 防风, 甘草}=>{白术} |
0.132653 |
1 |
1.781818 |
13 |
Table 4. Statistical table of drug grade 5
表4. 药物5阶统计表
| 序号 |
关联规则 |
支持度 |
置信度 |
提升度 |
频数 |
| 1 |
{白芍, 陈皮, 茯苓, 山药}=>{白术} |
0.071429 |
1 |
1.781818 |
7 |
| 2 |
{白芍, 白术, 茯苓, 山药}=>{陈皮} |
0.071429 |
1 |
3.0625 |
7 |
| 3 |
{白芍, 白术, 陈皮, 山药}=>{茯苓} |
0.071429 |
1 |
3.37931 |
7 |
| 4 |
{柴胡, 陈皮, 防风, 甘草}=>{白芍} |
0.081633 |
1 |
1.884615 |
8 |
| 5 |
{白芍, 柴胡, 防风, 甘草}=>{陈皮} |
0.081633 |
1 |
3.0625 |
8 |
3.5. 关联规则可视化
运用R语言中的函数对关联规则分别进行分组矩阵图及网状图的可视化[9]；① 分组矩阵图：分组矩阵是将共同点比较相近的规则聚成类，通过使用聚类方法将规则分组，然后展示关联规则的大体分布，并进行可视化展示；圆圈越大表示支持度越高，颜色越深表示提升度越高，结果见图2。② 网状图：圆圈越大表示支持度越高，颜色越深表示提升度越高，箭头指向次数多的中药提示为中心药物，结果见图3。根据药物分组矩阵图、网状图综合得到药物：白术、白芍、陈皮、茯苓、防风的核心药物组合。
3.6. 高频药物的聚类分析
聚类分析是将纳入的众多标注数据依据数据库中数据的特征划分不同多个簇集的过程，簇内数据间呈相关关系，不同簇集数据间则不相关，簇集间存在差异性[10]。将纳入药物频数在前30味药物进行聚类分析。用投票图可视化展示如图4，得到最佳的聚类数。做出最佳聚类数3类的谱系图，结果如图5。以3类聚类数为例可得到第1组药物：防风、黄连、柴胡、白术、白芍、甘草、陈皮。第2组药物：吴茱萸、白豆蔻、五倍子、厚朴、苍术、葛根、肉桂、丁香、干姜、附子、砂仁、木香、川芎。第3组药物：黄芪、茯苓、山药、枳实、当归、乌梅、薏苡仁、山楂、党参、延胡索。最后将高频药物运用R语言绘制出聚类热图，可将聚类组合进行观察验证，颜色越深表示药物与药物之间的聚类层次越强，结果如图6。
Figure 2. Drug grouping matrix
图2. 药物分组矩阵图
Figure 3. Drug network
图3. 药物网状图
Figure 4. High-frequency drug voting chart
图4. 高频药物投票图
Figure 5. Spectrum diagram of 3 classes of high-frequency drugs
图5. 高频药物3类谱系图
4. 讨论
IBS在中医病名属于“泄泻”“便秘”“腹痛”范畴，古人认为大便溏薄而势缓者称为“泄”，大便清稀如水而势急者称为“泻”，近代以来统称为“泄泻”[11]。张介宾针对木克土导致的泄泻在《景岳全书》记载：“凡遇怒气便做泄泻者……此肝脾两脏病也[12]。《医方考》中指出：“泻责之于脾，痛责之
Figure 6. High frequency drug clustering heat map
图6. 高频药物聚类热图
于肝，肝责之实，脾责之虚，脾虚肝实，故令痛泻[13]”。便秘型肠易激综合征与肝气郁结等密切相关，患者肝气过旺造成脾胃运化失常致使气机升降不畅，引起大肠传导功能障碍，分清泌浊之功效受损，导致大便秘结[14]。《济世全书·大便秘》中指出“气秘者，气滞后重，烦闷胀满，大便结燥而不通也”[4]。常小荣教授认为IBS的主要病机为中焦运化失司，治以健运脾胃、化湿止泄，同时要注重调和五脏，促进气机的调畅[15]。李佃贵教授提出“气不化则浊难行，浊不去则热难清”，以化浊解毒、清热化湿为医治法则治疗IBS [16]。在古代理论及现代临床上，治疗肠易激综合征既能疏肝健脾止泻，也能祛湿排毒为法。
研究的复方共98首，共包含中药209味，对纳入98首专利复方的药物进行性味归经统计，结果显示治疗IBS的药物药性以温、寒、平性为主；药味以甘、辛、苦味为主；甘能和能缓，辛味能散能行，苦能燥湿。归经以肝、脾、肺经为主。关于纳入药物的频数统计，其中药物频次前6味分别是，补气药：白术、甘草；补血药：白芍；理气药：陈皮；利水渗湿药：茯苓；解表药：防风。肠易激综合征病机以本虚为主，津血同源，多使用补益药物；利小便以实大便，故见肝旺脾虚，肝强脾弱等现代医家的思想。
关联规则是反映药物之间的相互关联性，运用R语言对所纳中药进行关联规则分析，综合分组矩阵图与网状图表明白术、白芍、甘草、陈皮、茯苓、防风这几种药物常伴出现，综合得出治疗腰痛的核心药物为白术、白芍、甘草、陈皮、茯苓、防风。《丹溪心法》泄泻篇指出，“治痛泻，炒白术三两，炒芍二两，炒陈皮两半，防风一两。久泻，加升麻六钱……”，此方正是痛泻药方，又称白术芍药散[17]。本方主肝旺乘脾之痛泻证，白术以健脾燥湿之功效，白芍以柔肝止痛之功效，共奏疏肝健脾之治法[18]。IBS与脾虚湿盛有密切关系，脾虚则湿盛，肝主疏泄，协调脾胃升降，故白术健脾益气、燥湿利水；白芍柔肝止痛、养血止汗；陈皮理气健脾、甘草补脾益气、调和诸药；茯苓利水渗湿、健脾补中；防风疏肝理脾，诸药相合，共奏疏肝健脾，理气补中，渗湿止泻的功效。
5. 讨论
综上所述，运用R语言数据挖掘专利复方治疗肠易激综合征组方用药规律，在药物的选择上以补益药为主，尤其是补气血药。治疗肠易激综合征的核心药物以白术、白芍、甘草、陈皮、茯苓、防风为主。治则以疏肝理气，健脾补中，化湿止泻为主。可在核心药物上随证加减行气止痛、清热祛毒类药物，在临床上可取得较好的疗效。本研究初步探究的用药规律对肠易激综合征临床用药的选药提供了参考，为临床治疗肠易激综合征提供用药的思路。
基金项目
广西壮族自治区自然科学基金面上项目(编号：2022JJA140581)。
NOTES
*通讯作者。