肠道菌群与阿尔茨海默病的关系

The Gut Microbiota-Alzheimer’s Disease Connection

摘要: 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种普遍的神经退行性疾病，其病因复杂，治疗手段有限。近期研究揭示了肠道菌群可能通过肠–脑轴(Gut-brain axis, GBA)影响AD的发展，为疾病管理和治疗提供了新的视角。本文集中讨论了肠道菌群与AD之间的联系，肠道菌群失调的特征，以及通过调节肠道菌群来治疗AD的潜在策略。肠道菌群产生的代谢产物，如短链脂肪酸和脂多糖，已被证明能够影响神经炎症和血脑屏障的完整性。AD患者的肠道菌群组成变化与疾病的病理过程有关，这为肠道菌群作为治疗靶点提供了科学依据。动物模型和人类研究表明，肠道菌群的改变与AD的进展密切相关，而粪便微生物群移植(FMT)和益生元、益生菌、合生元等肠道菌群靶向治疗策略显示出改善AD症状的潜力。此外，本综述还探讨了饮食和生活方式如何通过调节肠道菌群而影响AD的风险。特别是地中海饮食等饮食模式可能对降低AD风险具有潜在益处。未来的研究方向应包括深入理解GBA的作用机制，开展临床试验，以及开发个性化的饮食和微生物调节策略。总之，肠道菌群与AD的关系为疾病的预防和治疗提供了新的策略。尽管这一领域仍处于早期阶段，但已有证据表明，肠道菌群的调节可能成为治疗AD的有效手段。

Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is a prevalent neurodegenerative disorder characterized by progressive cognitive decline and brain degeneration. The complex etiology of AD and the lack of effective treatments have led to an exploration of novel perspectives in disease management. Recent research has highlighted the potential role of the gut microbiota in the pathogenesis of AD through the gut-brain axis (GBA), offering new insights for disease intervention. This review focuses on the interplay between the gut microbiota and AD, the characteristics of gut microbiota dysbiosis in AD, and the therapeutic potential of modulating the gut microbiota for AD treatment. Metabolites produced by the gut microbiota, such as short-chain fatty acids and lipopolysaccharides, have been shown to influence neuroinflammation and the integrity of the blood-brain barrier. Alterations in the gut microbiota composition of AD patients are associated with the disease’s pathological processes, suggesting the gut microbiota as a therapeutic target. Evidence from animal models and human studies indicates a close relationship between changes in gut microbiota and AD progression. Fecal microbiota transplantation (FMT) and targeted interventions with prebiotics, probiotics, and synbiotics have demonstrated the potential to ameliorate AD symptoms. Furthermore, the review discusses how diet and lifestyle can modulate the gut microbiota and subsequently impact AD risk, with dietary patterns such as the Mediterranean diet potentially reducing the risk of AD. Future research directions should include a deeper understanding of the mechanisms underlying the GBA’s role in AD, conducting clinical trials, and developing personalized dietary and microbial modulation strategies. In summary, the relationship between the gut microbiota and AD provides novel avenues for disease prevention and treatment. Although this field is in its nascent stages, there is emerging evidence to suggest that modulation of the gut microbiota could become an effective therapeutic approach for AD.

1. 引言

阿尔茨海默病(AD)是目前全球老年人群面临的最主要健康挑战之一，其发病率随年龄增长而显著上升。据世界卫生组织(WHO)估计，全球约有5000万痴呆症患者，其中大部分为AD患者。预计到2050年，这一数字将增至1.52亿。AD的特点是慢性进行性认知功能衰退，包括记忆力、语言能力、定向力和判断力的下降，最终导致日常生活能力丧失。神经病理学上，AD以大脑皮质和海马区的神经元外淀粉样β蛋白(Aβ)斑块沉积、神经纤维内tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(NFTs)、神经元丢失和突触功能障碍为特征[1]。这些病理变化导致大脑结构和功能的逐步破坏，引发认知衰退和行为改变[2]。

肠道菌群，也称为肠道微生物群，由多种微生物组成，包括细菌、古菌、真菌和病毒等。这些微生物在宿主的消化、代谢、免疫系统发展和功能以及行为和情绪调节中发挥着重要作用[3]。肠道菌群与宿主之间通过多种机制相互作用，包括代谢产物交换、免疫调节和神经信号传递[4]。肠道菌群的平衡对宿主健康至关重要，而肠道菌群失调(dysbiosis)与多种疾病的发生发展有关，包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、自身免疫疾病以及神经精神疾病[5]。研究表明，肠道菌群失调可能导致肠道屏障功能受损，从而增加肠道通透性，使得细菌和细菌产物能够进入血液循环，影响远离肠道的器官，包括大脑[6]。

肠–脑轴是指肠道与大脑之间的双向通讯系统，涉及多种信号传递途径，包括神经系统的自主神经系统和中枢神经系统、内分泌系统、免疫系统以及代谢途径。GBA的概念为理解肠道菌群如何影响大脑功能和行为提供了一个框架[6]。在AD的背景下，GBA的作用尤为重要，因为肠道菌群的变化可能通过肠–脑轴影响大脑的炎症反应和神经传递，从而影响AD的发病机制。肠道菌群产生的代谢产物，如短链脂肪酸和脂多糖，可以通过血液循环进入大脑，影响神经炎症和神经传递；同时，肠道菌群还能影响肠道屏障的完整性，进而影响外周和中枢神经系统的炎症反应，此外，肠道菌群还能通过影响宿主的免疫反应和代谢途径，间接影响大脑健康[7]。

2. 肠道菌群失调与阿尔茨海默病的关联

2.1. 肠道菌群失调(Dysbiosis)的定义及其在AD患者中的证据

肠道菌群失调是指肠道微生物群落的组成和功能发生的不利变化，这种失衡可能对宿主的健康产生广泛的负面影响[5]。在阿尔茨海默病(AD)的背景下，肠道菌群失调的特征表现为有益菌的相对减少和潜在致病菌的增加，这种菌群结构的改变可能与AD的病理过程紧密相关。AD患者的肠道菌群多样性降低，特别是厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)的比例发生变化，这可能与炎症介质进入血液循环有关，进而影响大脑健康[8]。此外，AD患者的肠道菌群失调还可能与神经递质的异常代谢有关，肠道菌群产生的神经递质前体物质可能影响大脑的神经传递[5]。值得注意的是，肠道菌群失调的程度可能与AD的严重程度相关，这为肠道菌群作为AD潜在生物标志物提供了可能性。研究表明，AD患者的肠道中某些特定的菌群如普雷沃菌科(Prevotellaceae)和脱硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)的丰度增加，而这些菌群与神经炎症和Aβ斑块的形成有关[9]。此外，肠道菌群失调还可能通过影响肠道屏障的完整性，增加肠道通透性，从而促进细菌产物和毒素进入血液循环，触发系统性炎症反应。这些炎症介质可能通过血脑屏障影响大脑，加剧AD的神经病理变化，如Aβ斑块的形成和神经元损伤[10]。因此，肠道菌群失调在AD的发病机制中可能起着关键作用。

2.2. 肠道菌群组成的改变与AD发展之间的相关性

肠道菌群组成的改变与AD的发展之间的关系是多方面的。肠道菌群不仅参与了宿主的代谢过程，还通过肠–脑轴影响大脑的功能和结构[11]。在AD发展过程中，肠道菌群的组成变化可能通过多种机制影响着大脑健康。有的肠道菌群可代谢产生短链脂肪酸(SCFAs)，如丁酸和丙酸，这不仅是肠道上皮细胞的能量来源，还能通过血液循环影响大脑的炎症反应和神经传递。SCFAs已被证明可以抑制促炎细胞因子的产生，并能促进抗炎细胞因子的释放，从而可能对神经炎症产生调节作用[12]。同时，有研究发现，肠道菌群组成紊乱可能导致肠道屏障功能的损害，这可增加肠道通透性，使得细菌产物和毒素进入血液循环，触发系统性炎症反应，同时这些炎症介质可能通过血脑屏障影响大脑，加剧AD的神经病理变化，如Aβ斑块的形成和神经元损伤[13]。另外，不同的肠道菌群还能通过影响宿主的免疫反应和代谢途径，间接影响大脑健康，肠道菌群产生的代谢产物可以作为免疫调节剂，影响宿主的免疫细胞活性，进而影响大脑的炎症状态[14]。因此，不同组成的肠道菌群与AD之间的相互作用是复杂的过程，涉及多种代谢途径和免疫机制。这些发现可为开发调节肠道菌群的AD治疗策略提供科学依据。

3. 肠道菌群影响AD的可能机制

3.1. 肠道菌群产生的代谢产物(如短链脂肪酸SCFAs、LPS)对AD病理的影响

短链脂肪酸(SCFAs)，包括乙酸、丙酸和丁酸，是肠道菌群发酵膳食纤维的主要代谢产物。SCFAs不仅作为肠道上皮细胞的能量来源，还通过多种机制影响宿主的健康，包括对免疫调节和能量代谢的调控[15]。在AD的背景下，SCFAs显示出对神经炎症的抑制作用，能够减少促炎细胞因子的产生，并促进抗炎细胞因子的释放[16]。此外，SCFAs还能够通过调节肠道屏障功能来减少肠道通透性，从而可能降低有害细菌产物如LPS的易位[17]。

脂多糖(LPS)，也称为内毒素，是革兰阴性细菌细胞壁的组成部分。LPS能够通过激活免疫细胞上的Toll样受体4 (TLR4)来引发强烈的免疫反应，导致炎症细胞因子的产生[18]。在AD患者中，LPS诱导的炎症反应可能加剧神经损伤，促进Aβ斑块的形成和神经元损伤。LPS还可能通过激活微胶质细胞和诱导神经细胞凋亡来直接参与AD的病理过程[19]。

SCFAs和LPS在AD中的相互作用可能对疾病的进展具有重要影响。SCFAs的抗炎作用可能有助于减轻LPS引起的炎症反应，从而保护大脑免受炎症引起的损伤[20]。然而，肠道菌群失调可能导致SCFAs产生减少和LPS水平增加，这种失衡可能加剧AD的病理变化。因此，调节肠道菌群以恢复SCFAs和LPS之间的平衡可能是AD治疗的一个潜在策略[21]。肠道菌群产生的代谢产物对AD病理的影响可能是直接或间接的。直接影响包括代谢产物对大脑炎症状态和神经细胞功能的调节。间接影响则涉及代谢产物对肠道屏障功能和肠道免疫状态的调节，这些调节可能通过肠–脑轴影响大脑健康[19]。关于这些代谢产物的具体作用机制的研究对于开发针对AD的新型治疗策略至关重要。

3.2. 肠道菌群与神经炎症、Aβ沉积和tau蛋白磷酸化的关系

神经炎症是AD中一个重要的病理过程，它涉及到大脑内微胶质细胞的激活和炎症介质的释放[22] [23]。肠道菌群通过肠–脑轴与中枢神经系统相互作用，影响大脑的炎症状态[24]-[26]。肠–脑轴包括迷走神经、免疫系统和代谢途径，这些途径共同调节大脑功能和行为[27]。肠道菌群失调可能导致肠道屏障功能受损，增加肠道通透性，从而使细菌产物如LPS进入血液循环，触发全身性炎症反应，并通过血脑屏障影响大脑，加剧神经炎症[28]。LPS作为一种内毒素，能够激活大脑中的微胶质细胞，导致炎症细胞因子如IL-1β、TNF-α和IL-6的产生，这些细胞因子能够促进Aβ沉积和tau蛋白磷酸化，从而加剧AD的病理过程。此外，肠道菌群产生的代谢产物，如SCFAs，已被证明可以影响Hippocampus中的神经发生和神经可塑性，进而影响认知功能和情绪状态[27]。

Aβ沉积是AD的标志性病理特征之一，涉及Aβ蛋白在大脑中的异常积累。肠道菌群产生的代谢产物，尤其是SCFAs，已被证明可以影响Aβ的沉积。SCFAs通过肠道上皮细胞的G蛋白偶联受体(GPRs)发挥作用，这些受体的激活能够影响肠道屏障功能和肠道免疫细胞的活性，从而减少炎症介质的产生。此外，SCFAs还能够直接进入血液循环，影响远离肠道的器官，包括大脑。在大脑中，SCFAs可能通过调节微胶质细胞的活性来减少Aβ沉积。例如，丁酸能够抑制微胶质细胞的活化，减少炎症反应，并促进Aβ的清除[27] [28]。然而，肠道菌群失调可能导致SCFAs产生减少，从而减弱了这种保护作用，促进Aβ在大脑中的积累。

tau蛋白磷酸化是AD中另一种重要的神经病理变化，与神经纤维缠结的形成有关。tau蛋白是一种微管相关蛋白，其功能是维持神经元内部结构的稳定性。在AD中，tau蛋白过度磷酸化后会从微管上解离，导致微管稳定性丧失和神经元功能障碍。肠道菌群产生的代谢产物可能通过影响大脑中的信号传导途径来影响tau蛋白的磷酸化状态。例如，肠道菌群产生的某些代谢产物可能通过影响胰岛素信号通路或Wnt信号通路来影响tau蛋白的磷酸化。这些信号通路的紊乱可能导致tau蛋白磷酸化的增加，从而促进神经纤维缠结的形成

3.3. 肠道菌群对血脑屏障(BBB)功能的影响

血脑屏障是一个高度选择性地屏障，由脑内皮细胞、星形胶质细胞和基底膜组成，它严格调控物质在血液和大脑之间的交换。BBB的主要功能是保护大脑免受有害物质的侵害，同时维持大脑微环境的稳定[29]。BBB的完整性对大脑健康至关重要，其功能障碍与多种神经系统疾病的发展有关，包括阿尔茨海默病(AD) [30]。

近年来的研究表明，肠道菌群能够通过肠–脑轴影响BBB的功能。肠道菌群失调可能导致肠道屏障功能受损，增加肠道通透性，从而使细菌产物如LPS和其他潜在的有害物质穿过肠壁进入血液循环。这些物质能够通过血液循环到达BBB，并可能影响其完整性和功能[31]。肠道菌群产生的代谢产物，特别是短链脂肪酸(SCFAs)，已被证明能够通过血液循环影响BBB的功能。SCFAs能够通过GPRs受体影响BBB的内皮细胞，调节其通透性和运输功能，丁酸能够增强紧密连接蛋白的表达，从而增强BBB的完整性，此外，SCFAs还能够通过抗炎作用减少神经炎症，间接保护BBB的功能[32]。肠道菌群失调可能导致BBB功能障碍，这在AD的发展中可能起着重要作用。失调的肠道菌群可能增加BBB的通透性，使有害物质更容易进入大脑，从而加剧神经炎症和神经损伤[33]。肠道菌群失调还可能通过影响肠道产生的其他代谢产物，如胆汁酸和色氨酸代谢产物，间接影响BBB的功能[29]。鉴于肠道菌群与BBB功能之间的密切联系，调节肠道菌群已成为保护BBB完整性和治疗AD的潜在策略。通过益生菌、益生元或饮食干预等方法调节肠道菌群，可能有助于改善BBB功能，减少有害物质的侵袭，从而对AD等神经退行性疾病产生积极影响[34]。

4. 基于肠道菌群的治疗策略

4.1. 益生菌、益生元、合生元和后生元在AD治疗中的潜在应用

益生菌是一类能够为宿主提供健康益处的活菌，它们通过调节肠道菌群平衡、增强肠道屏障功能和产生有益代谢产物来发挥作用[35]。在AD治疗中，益生菌可能有助于改善认知功能和减缓疾病进展，益生菌能够产生短链脂肪酸(SCFAs)，这些代谢产物已被证明可以减少神经炎症并提高神经保护作用[36]。此外，益生菌还能够通过肠–脑轴影响大脑功能，从而对AD患者产生积极影响[37]。

益生元是一类非消化性食物成分，能够选择性地刺激肠道内有益菌群的生长和活动，如双歧杆菌和乳酸杆菌。益生元通过促进有益菌群的生长，可以增强肠道屏障，减少有害细菌的增殖，从而降低肠道通透性，减少炎症介质的产生[38]。在AD治疗中，益生元可能有助于改善肠道菌群组成，减少与AD相关的炎症和氧化应激，从而对神经保护和认知功能维持产生积极作用[39]。

合生元是益生菌和益生元的组合，它们共同作用以增强宿主的健康。合生元通过益生菌的直接健康效益和益生元对有益菌群的促进作用，可以更有效地调节肠道菌群，增强肠道屏障功能，并产生有益的代谢产物[40]。在AD治疗中，合生元可能通过改善肠道菌群平衡和降低炎症反应，对认知功能和大脑健康产生积极影响[41]。

4.2. FMT在AD治疗中的可行性和挑战

粪便微生物群移植(Fecal Microbiota Transplantation, FMT)是一种新兴的治疗手段，既将健康供体的粪便微生物群通过口服或直肠途径移植到接受者的肠道。最初这种手段主要用于治疗复发性艰难梭菌感染，FMT能有效恢复患者肠道微生物群的平衡[42]。

在AD治疗中，FMT的可行性基于以下几个方面：

首先是肠道菌群与AD有密切的关联。越来越多的证据表明，AD患者的肠道菌群组成与健康人群存在显著差异。这些差异可能与AD的发病机制有关，因为肠道菌群失衡可能通过肠–脑轴影响大脑的炎症状态和神经退行性变。肠道细菌产生的代谢产物可能通过血液循环进入大脑，影响神经细胞的功能，进而与AD的病理过程相关联[11]。其次，FMT能显著改善肠道的屏障功能。FMT可能通过恢复肠道屏障功能，减少如脂多糖(LPS)等有害物质的易位，降低系统性炎症和神经炎症。肠道屏障的损伤可能导致肠道通透性增加，使细菌产物进入血液循环，触发炎症反应，这在AD的进展中起着关键作用。因此，通过FMT恢复肠道屏障的完整性可能有助于减少炎症反应的发生[43]。此外，FMT还能调节大脑中神经递质的传输，通过改变肠道菌群的组成，影响肠道产生的神经递质和代谢产物，如短链脂肪酸(SCFAs)、血清素前体色氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)等。这些物质能够通过肠–脑轴影响大脑功能和行为，改善认知功能和情绪状态。研究发现，SCFAs可以穿过血脑屏障，直接影响大脑的神经传递和炎症反应[44]。

尽管FMT在AD治疗中显示出巨大的潜力，但其仍面临诸多的挑战。首先是安全性问题，FMT可能引入供体的病原体或某些未知的微生物，存在潜在的感染风险[45]。

其次是涉及个体化治疗的问题，由于每个人的肠道菌群都是独特的，FMT的效果可能存在较大的个体差异，对于每一个患者需要制定个体化的治疗方案，这就增加了治疗的复杂程度，降低了治疗的普遍性[46]。另外还要慎重地考虑该方法所涉及的伦理和法规问题，FMT作为一种新兴治疗方法，涉及伦理和法规方面的考量，需要制定相应的指导原则和法规，以便对这种方法进行严格的管理和规范。为了克服这些挑战，未来的研究方向可以包括：通过筛选健康的供体优化供体的选择，减少病原体的传播风险。根据患者的特定肠道菌群特征和疾病状态，定制个性化的FMT治疗方案。其次，开展长期跟踪研究，评估FMT的长期效果和安全性。另外，将FMT与其他治疗手段(如药物治疗等)结合，以提高AD的整体治疗效果。

5. 结论

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性的神经退行性疾病，其确切的发病机制至今仍未完全阐明。然而，近年来的研究揭示了肠道菌群与AD之间的复杂关系和相互作用，为理解AD的病理过程和探索新的治疗方法提供了新的视角[9]。

首先，肠道菌群的组成变化与AD的发病密切相关。研究表明，AD患者的肠道菌群多样性降低，有益菌如双歧杆菌和乳酸杆菌的数量减少，而潜在的致病菌如大肠杆菌和拟杆菌的数量增加。这种肠道菌群失衡可能通过产生促炎性代谢产物，加剧大脑的炎症反应，从而促进AD的发展[47]。

其次，肠道菌群产生的代谢产物能够通过血液循环进入大脑，影响神经细胞的功能。短链脂肪酸(SCFAs)是肠道菌群发酵纤维素产生的主要代谢产物，它们能够通过血脑屏障，调节神经传递和炎症反应。丁酸和丙酸具有抗炎作用，能够减少神经炎症，而肠道菌群失衡可能导致SCFAs产生减少，从而加剧AD的病理过程。

此外，肠道菌群通过肠–脑轴的神经途径、内分泌途径和免疫途径影响大脑功能。肠道菌群能够影响迷走神经的活动，进而影响大脑的免疫反应和神经传递。肠道菌群还能够通过调节肠道屏障功能，影响肠道通透性，进而影响肠道菌群产生的代谢产物和细菌产物进入血液循环的能力。

在AD治疗方面，调节肠道菌群的组成包括多种方式，如益生菌、益生元、合生元或粪便微生物群移植(FMT)等手段，已显示出改善肠道菌群平衡、降低炎症反应和改善认知功能的潜力。FMT能够将健康供体的肠道菌群转移到AD患者体内，恢复肠道菌群平衡，减少炎症介质的产生，从而可能对AD的进展产生积极影响[43]。

然而，肠道菌群与AD之间的相互作用是十分复杂的，涉及多种因素和相关机制。饮食、生活方式和环境因素等都可能影响肠道菌群的组成，进而影响AD的发病和进展。因此，未来的研究需要综合考虑这些因素，发展个性化的预防和治疗策略。

总之，肠道菌群与AD之间的关系是一个多因素、多机制的复杂网络。深入理解这一关系不仅有助于揭示AD的发病机制，也为开发新的治疗方法提供了可能。未来的研究需要在这一领域进行更深入的探索，以实现对AD更有效地预防和治疗。肠道菌群与阿尔茨海默病(AD)之间的联系已成为神经科学和微生物学研究的热点。肠道菌群，这一复杂的微生物生态系统，通过肠–脑轴与中枢神经系统进行着精细的交流，其平衡状态对大脑功能和认知健康的维持至关重要。近年来，随着对肠道菌群在AD中作用的深入了解，它被认为是一种有前景的治疗新靶点。然而，肠道菌群作为AD治疗新靶点的前景虽然光明，但也存在诸多的挑战。

综上所述，肠道菌群为AD治疗提供了新的思路和方法。未来的研究需要聚焦于肠道菌群与AD之间的具体作用机制，发展个性化的肠道菌群调节策略，并在临床实践中验证其疗效和安全性，以期为AD患者带来更有效的治疗方案。

NOTES

^*通讯作者。