基于免疫炎症反应探讨针刺治疗慢性疼痛的研究进展与思考

Current Research Status and Considerations on Acupuncture Treatment for Chronic Pain Based on Immune-Inflammatory Responses

摘要: 慢性疼痛与免疫炎症反应之间存在复杂相互关系。慢性疼痛不仅仅是一个单纯的感觉体验，它涉及身体的多个系统，包括免疫系统。炎症是免疫系统对损伤或感染的反应，是身体修复过程中的一部分。在治疗免疫炎症反应引起的慢性疼痛通常涉及使用非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂等药物来减少炎症，以及使用抗抑郁药和抗癫痫等药物来管理疼痛。然而，此类药物效果有限且副作用大。而针灸作为一种深植于传统中医的治疗方法，在应对慢性疼痛方面展现出了其独有的优势。这一疗法不仅具备多重作用机制、低副作用的风险、持久的治疗效果，还能提供全面的疗效。本文的目的是综述针灸治疗慢性疼痛的最新研究动态，特别是它基于免疫炎性反应的机制，旨在为针灸在慢性疼痛管理领域的应用开辟新的视角。

Abstract: There exists a complex interrelationship between chronic pain and immune-inflammatory responses. Chronic pain is not merely a simple sensory experience; it involves multiple systems within the body, including the immune system. Inflammation is a response of the immune system to injury or infection and is a part of the body’s repair process. Numerous studies have demonstrated the unique advantages of acupuncture in addressing chronic pain. This therapy is not only characterized by its multifaceted mechanisms of action, low risk of side effects, and long-term treatment effectiveness, but also provides comprehensive therapeutic benefits. This article aims to review the latest research developments in the treatment of chronic pain with acupuncture, especially focusing on mechanisms based on immune-inflammatory responses, to pave new pathways for the application of acupuncture in the management of chronic pain.

1. 引言

慢性疼痛，定义为持续超过正常组织愈合期限(一般认为是3个月)的疼痛，这一定义突出了疼痛的长期性和复杂性。相较于急性疼痛，慢性疼痛并非仅是简单的感觉体验，它是一个涵盖广泛生物学、心理学及社会因素的综合性现象。最新调查显示，中国有31.54%的参与者遭受慢性疼痛的困扰，其中男性慢性疼痛的比例(33.86%)高于女性(29.53%)。参与者的平均年龄为45.02岁(标准差15.07岁)，而无疼痛参与者的平均年龄为36.19岁(标准差11.12岁) [1]。慢性疼痛与免疫系统之间存在着紧密联系。免疫系统通过释放炎症介质(如细胞因子和化学趋化因子等)参与疼痛的触发和持续。这些介质能够促使周围神经的活化，进而加剧疼痛感。此外，慢性疼痛的持续存在可能会扰乱免疫系统的正常功能，诱发免疫反应的失衡和免疫细胞功能的异常[2]。长期的慢性疼痛还可能引起免疫系统的持续激活，形成一种持续的炎症和疼痛的恶性循环[2]。因此，慢性疼痛不仅体现了神经系统出现了问题，也反映了免疫系统的异常状态，在治疗慢性疼痛时，需采取针对免疫调节的策略尤为重要。

2. 慢性疼痛与免疫炎症反应

慢性疼痛与免疫炎症反应之间的关系是相当复杂的，它涉及多种生理和分子机制。炎症是免疫系统对于身体损伤或感染的一种自然反应。虽然它是身体自我修复和保护的重要部分，长期的炎症却可以导致各种健康问题，包括慢性疼痛。

2.1. 炎症性细胞因子促始慢性疼痛的发生

研究显示，在慢性疼痛的背景下，某些炎症性细胞因子，如肿瘤坏死因子α (TNF-α)和白细胞介素(IL-1β、IL-6等)，通过促进炎症、影响神经细胞的活动以及增强疼痛传递的敏感性，从而增加或维持疼痛感[3]。其中，TNF-α作为关键驱动因子，不仅可调节阳离子通道以敏化外周神经系统中的初级传入，影响中枢神经系统中的兴奋性和抑制性突触传递，并在TNF-α和小胶质细胞活化之间引起正反馈以诱导神经炎症，从而促进疼痛传递；还可以通过诱发炎症反应和两种程序性细胞死亡机制(凋亡和坏死性凋亡)控制细胞存活与死亡之间的平衡[4]。在无任何神经损伤的情况下，坐骨神经周围给予外源性TNF-α通过自分泌机制激活NF-κB通路诱导机械性异常性疼痛[4]。而白细胞介素-1β (IL-1β)可以增加神经元的兴奋性，导致疼痛信号的增强。一项研究报告称IL-1β在多发性硬化症(MS)、关节炎和骨关节炎中的大量产生，促进这些疾病相关的疼痛。而这些疼痛是通过特定的IL-1β受体(IL-1R1)，在探测痛觉刺激的TRPV1 + 背根神经节上的高表达来调控的[5]。尤其，IL-1R1基因在TRPV1 + 痛觉神经元中的特异性删除，不仅限制了实验性自身免疫性脑炎和K/BxN血清转移诱导的RA小鼠模型中机械性痛觉过敏的发展，还没有影响临床症状和疾病进程。同样，白细胞介素-6 (IL-6)在周围神经损伤、脊髓损伤和化疗引起的周围神经病变等神经病理性疼痛中也起着关键作用。研究发现，前列腺素E2 (PGE2)在入侵的巨噬细胞中通过EP4受体和蛋白激酶C (PKC)途径介导IL-6的上调表达[6]。这些发现为炎症性细胞因子在神经病理性疼痛中的作用提供了进一步的证据，并可能为未来的治疗干预提供新的策略。

2.2. 神经–免疫通讯调控慢性疼痛

周围神经系统与免疫系统之间的双向通讯是响应入侵病原体、组织损伤和炎症刺激的有效且平衡的哺乳动物反应的关键部分[7]。在周围神经系统中，感觉神经元与卫星胶质细胞形成紧密的神经–胶质单元，在背根神经节(DRG)内发挥作用。损伤后的神经元和免疫细胞释放的可溶性介质能够相互作用，影响神经元的兴奋性，进而影响疼痛的感知[8]。最新研究表明，特定亚型的免疫细胞(包括抗痛觉巨噬细胞、解决疼痛的微胶质细胞和调节性T细胞)以及免疫分子和调节肠道微生物群–免疫系统轴的调节剂可以减轻疼痛体验，并有助于解决神经痛性疼痛[9]。

神经系统通过释放神经递质和神经肽这一机制来影响免疫细胞的功能，而这种交互作用对于调节免疫反应、炎症过程以及维持机体整体稳态具有关键作用[10]。神经递质和神经肽的受体，如乙酰胆碱受体、去甲肾上腺素受体和多种肽受体，这些受体的激活可以直接影响免疫细胞的行为，包括迁移、增殖和细胞因子的产生。相关研究表明，去甲肾上腺素通过作用于免疫细胞表面的α和β肾上腺素能受体，调节免疫细胞的行为，包括其迁移、增殖、细胞因子的产生等。例如，去甲肾上腺素可以减少T细胞的增殖和某些炎症因子的产生，从而抑制免疫反应[11]。

慢性疼痛的发生和维持也涉及多个复杂的信号通路，这些通路涵盖了炎症反应、免疫调节、神经传递和神经可塑性等多个层面。参与调节痛觉神经元的基因表达和蛋白质合成，这些变化导致痛觉相关离子通道和受体的表达或功能改变，如：电压门控钠通道对于神经细胞产生和传播动作电位至关重要，在感知疼痛的神经系统功能中发挥核心作用。其中是Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9这三种亚型的通道，在疼痛感知和慢性疼痛状态下的调控中尤为重要。通过抑制这些通道的活动，可以降低异常高的兴奋性，减少不必要的疼痛信号的传递[12]。炎症介质与受体结合后，可以激活多种信号传导通路，如MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)、NF-κB (核因子κB)。其中通过非典型NF-κB信号激活的Sine oculis homeobox (SIX)家族转录因子，绑定到促炎基因的启动区域，直接抑制转录因子RELA和RELB的功能，这一负反馈循环丰富了NF-κB信号的理解，并提供了可能的治疗靶点[13]。同时，研究发现Cerevisterol能通过抑制MAPK/NF-κB/AP-1信号通路和激活Nrf2/HO-1信号通路来减轻炎症[14]。这表明Cerevisterol作为一种天然抗炎剂，通过这些信号通路发挥作用，为治疗炎症性疾病提供了可能的机制。

2.3. 神经敏感化放大慢性疼痛

在疼痛敏感化的背景下，特别是在慢性疼痛的发展中，神经可塑性起着核心作用。这包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的活化以及与之相关的长期增强现象，它们共同在疼痛的持续性和过敏性中发挥重要作用。当组织受到伤害或存在炎症时，相关区域的谷氨酸水平升高，这会导致NMDA受体的过度激活。NMDA受体的激活促进钙离子流入神经细胞，这是触发下游信号通路，导致神经元功能和结构可塑性改变的关键步骤。这些改变增加了神经系统的兴奋性，使其对疼痛刺激更加敏感[15]。

而局部神经免疫界面可以调节神经元的活动和属性，影响周围和中心的敏感化[9]。炎症介质可以直接作用于感觉神经末梢上的受体，如TNF-α和IL-1β可以与其相应的受体结合，导致神经细胞膜的电位改变，降低痛觉神经元的兴奋阈值[16]。这一作用促使神经末梢更容易被激活，即使是低强度的刺激也能引发疼痛信号的产生，这个过程被称为外周敏感化。而中枢敏感化也是慢性疼痛发展和持续的关键机制之一，这一过程涉及到痛觉信息在中枢神经系统内的放大，导致疼痛阈值降低和非疼痛刺激感知为疼痛。长期的外周炎症可以导致中枢神经系统的变化，会导致脊髓和大脑中的神经元对疼痛信号的反应更加敏感，即使原始的外周刺激已经消失[17]。

简而言之，外周敏感化主要发生在伤害部位的周围神经末梢，是对炎症介质的直接反应，而中枢敏感化发生在中枢神经系统内，涉及神经递质和受体水平的改变，可以导致疼痛的长期化和放大。

3. 针刺镇痛的免疫调节机制

针刺作为一种传统的中医治疗手段，已经被广泛应用于各种疼痛病症的治疗中。近年来的研究表明，针刺不仅能有效地缓解疼痛，还能通过调节免疫反应来发挥其镇痛作用。以下是几个关键的作用机制。

3.1. 针刺影响免疫细胞和免疫分子的活性

针刺能够影响免疫细胞的活性，包括调节T细胞、B细胞、巨噬细胞等免疫细胞的功能。通过调节这些细胞的活性，针刺有助于平衡免疫系统的反应，降低炎症介质的产生，减轻疼痛。研究表明，针刺可以促进肥大细胞沿血管和神经的招募和迁移，同时，针刺通过改变巨噬细胞的极化，影响炎症相关细胞因子的产生，从而发挥抗炎作用[18]。并可以通过下调脊髓中的胶质细胞活性、上调周围阿片系统和中央多巴胺系统，以及增加细胞外腺苷的积累来发挥镇痛作用[19]。研究发现，针刺能够降低促炎细胞因子的水平，提高抗炎细胞因子的水平[20]。通过促进抗炎M2型巨噬细胞的增加以及抗炎细胞因子如IL-10和TNF-β的分泌，调节中性粒细胞的数量和活性，反转其向炎症部位的迁移。此外，针刺还能增加自然杀伤细胞(NK)细胞的数量和活性，以及通过调节中枢神经系统中的星形胶质细胞和微胶质细胞来逆转其激活状态，减少炎症反应[21]。而针刺主要是通过控制T细胞的发育来控制适应性免疫系统，产生用于体液免疫的CD4+ T细胞和用于抗病毒免疫的CD8+ T细胞，调节促炎症Treg和抗炎Th17之间的平衡，以及促炎Th1和抗炎Th2之间的平衡，维护CD4+/CD8+ T细胞比例，帮助身体的免疫平衡[18]。研究还发现针刺可以调节多种炎症因子的表达，包括降低促炎症因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6)的水平，以及增加抗炎症因子(如IL-10)的表达。这种调节有助于减少炎症反应，从而减轻疼痛[22]。

3.2. 针刺调节神经-内分泌-免疫网络

通过刺激特定的穴位，可以调节自主神经系统的活动，包括促进副交感神经系统的活动，减少交感神经系统的过度激活。自主神经系统的平衡对于控制炎症反应和疼痛有着重要作用。在一项研究中，使用电针在10 Hz下对CFA (佐剂)引起的炎症小鼠模型进行治疗，结果显示电针通过激活HPA轴(下丘脑–垂体–肾上腺轴)和神经系统来抑制外周炎症，而当通过手术去除肾上腺以阻断HPA轴时，相较于对照组，并未观察到显著的炎症水平下降，这表明HPA轴的活动可能与气道炎症的免疫调节有关[18]。针灸能够调节神经递质血清素(5-HT)和去甲肾上腺素的水平[23]，一项研究指出，针刺能够通过微透析研究显示增加中枢水平的血清素、去甲肾上腺素和多巴胺，从而参与下行抑制性通路的调节。代谢组学分析表明，针刺调节葡萄糖和脂质代谢、嘌呤代谢以及参与抗炎作用的花生四烯酸代谢[24]。另一项针对纤维肌痛患者的随机对照临床试验发现，与假针刺和安慰剂针刺相比，真针刺可以显著提高血清中的血清素水平，并降低物质P (SP)水平。这些变化可能是针刺在纤维肌痛治疗中作用机制的有价值解释[25]。

3.3. 针刺减轻中枢敏感化

针灸能够通过影响中枢神经系统和外周神经系统减轻疼痛敏化，包括减少痛觉神经元的过度活跃和调整痛觉递质的释放。促进内源性阿片肽释放，针刺可以促进内源性阿片肽(如β-内啡肽)的释放，不同频率的电针(EA)治疗可以促使不同类型的内源性阿片类物质释放，如2 Hz的EA治疗加速释放脑啡肽、β-内啡肽和内啡肽，而100 Hz的EA治疗增加了强啡肽的释放。阿片肽通过与中枢和外周的阿片受体结合，可以直接抑制痛觉传递，减少疼痛感知[26]。针灸可能通过激活肾上腺素机制减少过敏症，特别是在脊髓疼痛调节路径中的肾上腺素含有神经元中。在炎症性疼痛大鼠模型中，电针镇痛通过5-羟色胺(5-HT)神经递质介导，该递质结合到5-HT1和5-HT3受体上。NMDA/α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸/卡因酸途径：针灸治疗可以通过降低脊髓水平的NMDA受体磷酸化来减轻神经痛的过敏症[27]。这些机制显示了针灸如何通过多种途径影响神经系统，减轻疼痛敏化，为针灸治疗提供了科学依据。此外，一项研究探讨了针刺对脑卒中后认知障碍(PSCI)的治疗作用。研究发现，针刺可以增加颅内血流速率和血流量，改善脑循环，减少炎症反应，增加脑能量代谢，提高脑区域的功能连接，从而改善认知水平。这表明针刺通过改善血液循环和调节自主神经系统，对PSCI具有潜在的治疗和脑保护作用[21]。

这些发现提供了针刺如何通过多系统同时作用的证据，符合中医的整体观点，即针刺的治疗效果通常是多系统网络整合的结果。这些研究为进一步探索针刺如何全面影响人体免疫系统提供了理论依据。

4. 总结

综合现有的研究资料，针刺作为一种有效的非药物治疗方法，在慢性疼痛管理中发挥着显著作用。这些机制共同作用于神经系统、内分泌系统和免疫系统之间的相互调控网络，展现了针刺在调节自主神经系统、平衡免疫反应和提供镇痛效果方面的多重潜能。因此，针刺不仅为慢性疼痛患者提供了一个有效的治疗选择，也为现代医学研究提供了新的视角，促进了对疼痛治疗机制的深入理解和探索。虽然针刺在慢性疼痛管理中显示出显著的潜力，其通过调节免疫反应的机制提供了一种全面的治疗策略，但我们也必须认识到当前研究中存在的限制和挑战。首先，针刺治疗的机制尽管已有一定的探索，但其精确的分子机制和作用路径仍不完全清楚，需要进一步的细胞和分子水平研究来阐明。其次，现有研究多集中于短期内针刺的效果，长期效应和持续性治疗的研究相对较少，这对于理解针刺如何调节免疫系统以及其长期对慢性疼痛的影响至关重要。最后，尽管有证据表明针刺可以调节免疫反应以缓解慢性疼痛，但对于不同类型的慢性疼痛症状和患者，其效果和适应症可能存在差异。因此，未来的研究需要采用更加严格的实验设计、广泛的患者群体和综合的评估方法，以深化我们对针刺治疗慢性疼痛机制的理解，并优化其临床应用策略。

NOTES

^*通讯作者。