唾液酸转移酶综述

A Review of Sialyltransferase

摘要: 唾液酸在人的细胞识别、分化、迁移和信号识别等重要生理活动中具有重要的作用。在其生理功能的发挥过程中，唾液酸转移酶是不可或缺的重要参与者，其将唾液酸转移到单糖或寡糖的末端，因而唾液酸转移酶被越来越多的研究者所关注。本论文梳理了前期文献研究的主要成果，将从其来源、分类、结构、酶学性质以及催化机理等方面进行综述，以供研究者参考。

Abstract: Sialyltransferase plays an important role in important physiological activities, such as cell recognition, differentiation, migration, and signal recognition in humans. In the process of its physiological function, sialyltransferase is an indispensable and important participant. It transfers sialic acid to the end of monosaccharides or oligosaccharides, so sialyltransferase is receiving increasing attention from researchers. This paper reviews the main achievements of previous literature research, including their sources, classifications, structures, enzymatic properties, and catalytic mechanisms, for reference by researchers.

1. 引言

唾液酸是一类带负电荷的单糖，通常作为细胞表面糖缀合物聚糖的末端残基存在，或作为某些致病菌的荚膜多糖或低脂多糖的组分存在。同时唾液酸是一种α-酮酸，最初由牛下颌唾液腺中分离而得名[1] [2]。通常存在于哺乳动物糖缀合物的碳水化合物部分，如糖蛋白和糖脂，并于糖缀合物碳水链的末端位置相连化合物。末端的位置允许唾液酸作为关键识别位点，可被细胞用于多种用途，如调节细胞之间作用或掩盖分子入侵宿主系统[3] [4]。唾液酸在许多病理和生理过程中发挥着重要作用，包括肿瘤转移、细菌和病毒感染，使得唾液酸转移酶，参与唾液酸连接聚糖生物合成的关键酶，成为潜在的治疗靶点[5]。同时唾液酸转移酶作为生物合成唾液化结构的关键酶，已从各种来源不断被鉴定和表征。

唾液酸转移酶是将CMP-Neu5Ac中的Neu5Ac分别以a-2,3、a-2,6以及a-2,8糖苷键的形式转移到β-半乳糖、N-乙酰半乳糖胺或其他唾液酸上，是合成唾液酸化寡糖的关键酶。本文从该酶的来源、结构、酶学性质以及催化机理等方面进行综述。

2. 唾液酸转移酶的来源和分类

唾液酸残基的附着是复杂低聚糖生物合成的关键最后一步，主要是在糖蛋白和神经节苷上。唾液酸覆盖的寡糖结构是细胞识别的核心要素。唾液酸转移酶(STs)是一种糖基转移酶，将n-乙酰神经氨酸(NeuAc)从所有唾液酸转移酶的共同供体底物单磷酸胞苷n-乙酰神经氨酸(CMP-NeuAc)转移到受体底物唾液酸转移酶广泛分布于动物组织中，但也存在于弧菌科光细菌和细菌等其他生物中。

根据底物特异性和催化合成形成新的糖苷键类型可以把唾液酸转移酶进一步细分为4类：ST3Gal I~VI；ST6Gal I、II；ST6GalNAc I~VI以ST8Sia I~VI。这些唾液酸转移酶将CMP-Neu5Ac中的Neu5Ac分别以a-2,3、a-2,6以及a-2,8糖苷键的形式转移到β-半乳糖、N-乙酰半乳糖胺或其他唾液酸上。总的来说，被称为唾液化状态的唾液酸的水平和连接是由唾液基转移酶的水平和活性控制的。其水平和活性随与生理和病理过程相关的细胞活化而变化。

另外，根据CAZY (碳水化合物活性酶)数据库，唾液酸转移酶可分为5个家族(GT) [6]，即糖基转移酶家族29，家族38，家族52，家族80，家族42。根据其蛋白序列相似性，将所有哺乳动物唾液基转移酶归为CAZyGT29家族。这一哺乳动物唾液基转移酶家族的两个成员，包括来源于欧亚野猪的a-2,3-唾液酸转移酶(EC: 2.4.3.4)和挪威鼠的a-2,6-唾液酸转移酶(EC: 2.4.3.1)。在细菌唾液基转移酶中，CAZyGT42家族例如来源于空肠弯曲杆菌的a-2,3-唾液基转移酶Cst-I (EC: 2.4.3.4)和CAZyGT52家族的脑膜炎奈瑟菌的a-2,3-唾液基转移酶(EC: 2.4.3.4)。GT80家族细菌唾液基转移酶有来自光杆菌的a-2,6-唾液酸转移(EC: 2.4.3.1)。另外家族38中的唾液酸转移酶较少，例如来自溶血性曼海姆菌A2/ATCC29694的a-2,8-唾液酸转移(EC: 2.4.3.8)。唾液酸转移酶的分类及来源如表1所示。

Table 1. Classification and sources of Sialyltransferase

表1. 唾液酸转移酶的分类及来源

家族	酶名称	来源	数据库索引号	糖苷键类型
GT80	PdST	Pasteurella dagmatis DSM 22969	AFY98851.1	a-2,3
GT80	St1; PmST1	Pasteurella multocida ATCC 15742/P-1059	AAY89061.1	a-2,3
GT80	St1; PmST1; PM0188	Pasteurella multocida subsp. multocida str. Pm70	AAK02272.1	a-2,3
GT80	Bst; Pd2, 6ST	Photobacterium damselae JT0160	BAA25316.1	a-2,6
GT80	CMP-NeuAc: α-/β-galactoside α-2,3-sialyltransferase	Photobacterium phosphoreum JT-ISH-467	BAF63530.1	a-2,3
GT80	pst6-224; Psp2, 6ST	Photobacterium sp. JT-ISH-224	BAF92026.1	a-2,6
GT52	NST	Neisseria meningitidis 126E, NRCC 4010	AAC44544.2	a-2,3
GT42	Cst-I	Campylobacter jejuni OH4384	AAF13495.1	a-2,3
GT42	CstII; Cst-II	Campylobacter jejuni OH4384	AAF31771.1	a-2,3/2,8
GT29	ST6GalI; ST6Gal1; Siat1	Rattus norvegicus	AAA41196.1	a-2,6
GT29	ST3Gal I	Sus scrofa	AAA31125.1	a-2,3
GT38	SiaD; PSTMh; COK_0608	Mannheimia haemolytica A2/ATCC 29694	ACN54535.1	a-2,8

3. 唾液酸转移酶的结构

根据糖基转移酶结构的整体折叠方式可将其分为两类。第一类GT-A (糖基转移酶A)由a/β蛋白组成，具有单个罗斯曼结构域，保守的“DXD”基序和由两个紧密相关的结构域形成的圆锥形活性位点间隙[7]-[9]。第二类GT-B (糖基转移酶B)由两个罗斯曼结构域组成，连桥区域及催化活性位点位于两个结构域之间。在已知的唾液基转移酶晶体结构中，几乎所有GT29、GT42和GT52家族成员均具有一个单一的Rossmann结构域，属于糖基转移酶GT-A或GT-A样结构[10] [11]；而GT80家族唾液基转移酶的晶体结构属于糖基转移酶GT-B型。

3.1. GT-B结构的唾液酸转移酶的典型特征

Figure 1. Overall structure of the 16pspST6 complex with CMP, lactose [9]

图1. 16pspST6与CMP、乳糖配合物的整体结构[9]

GT-B结构的唾液酸转移酶研究较为深入，来自家族80的弧菌科发光杆菌的16pspST6 (JT-ISH-224，见表1)的晶体结构(PDB: 2Z4T)如图1所示。16pspST6由三个结构域组成，结构域1 (22-114)、2 (115-338)和3 (339-514)。结构域1属于免疫球蛋白样β-三明治折叠，结构域2和3形成糖基转移酶b (GT-B)结构。免疫球蛋白样β-三明治折叠作为非催化结构域存在于糖基水解酶家族的一些成员中。截断的a-2,6-唾液基转移酶109pspST6比16pspST6的比活性高2倍，因此，16pspST6中的结构域1可能在调节酶活性或定位酶的位置上起作用结构域2和3形成的GT-B结构与24PmST1相似[12]。供体底物产物CMP和受体底物乳糖都结合在结构域2和3之间的深间隙中。与CMP结合相关的残基被分离到16pspST6的结构域3，而与乳糖结合相关的残基位于结构域2和3。

Figure 2. Sialyltransferase from Neisseria meningitidis

图2. 来自脑膜炎奈瑟菌的唾液转移酶

来自家族52的脑膜炎奈瑟菌a-2,3-唾液基转移酶，即∆29NST (PDB: 2YK5)，如图2所示，每个△29NST单体的整体结构包含两个Rossmann核苷酸结合域；与上文提及来自家族80的弧菌科发光杆菌的16pspST6 (JT-ISH-224)的晶体结构具有同样的结构，因此该酶具有类似于gt-b型糖基转移酶的拓扑结构[13]。在∆29NST中，N (pro-49-tir-231)和C (Thr-249-Lys-370)末端区域由肽环(Leu-232-Gly-248)连接，并由含有底物结合位点的深缝隙隔开。该结构的独特之处在于该区域有明显的结构域交换，涉及两个缔合单体之间Pro-49-Met-130的交换。N端结构域以一个3链平行表(N’1，N’2和N’3)开头，其中N’1和N’2的螺旋在一侧堆叠，接着是一个大循环结构(108~121)，将螺旋N’3投射到远离起始亚基核心的地方。与典型的GT-B折叠不同，从链N’3退出的相应循环沿着相反的方向继续，并将螺旋N’3直接定向在N端结构域的中心页上，NST的螺旋N’3从原始亚基产生，并延伸以下四链平行页结构(N’4，N’5，N’6和N’7)停靠在相邻亚基的三链表(N’1，N’2和N’3)旁，从而形成具有链序(3214567)的复合平行表。这个混合的中心表被一侧肽链上的螺旋N (一级)和N (一级)，另一侧第二个肽链上的螺旋N (一级)和N (一级)夹在中间，形成交换的N端结构域。此外，交换子结构域(Pro-49-Met-130)也与c-末端结构域进行广泛的分子接触。它遵循保守的GT-B折叠方案，形成一个具有链序(321456)的七股中心页。在我们的NST结构中观察到的域交换在二聚体界面上埋下3150Å2的分子表面积。来自每个亚基的32个残基在二聚体界面上贡献几十个氢键和8个盐桥(使用PISA，欧洲生物信息学研究所计算) [14]。有研究表明，蛋白质结构中的结构域交换可以增强结构稳定性[15]，这一观点在NST中得到先前研究的支持，这些研究表明，从细菌膜中分离的洗涤剂溶解的NST在变性剂存在的情况下保持活性和二聚化[15]。

Figure 3. The overall architecture of CstII∆32. (a) Arrangement of the CstII∆32 tetramer (Each monomer is colored differentially); (b) View of CstII∆32 monomer

图3. CstII∆32整体结构；(a) CstII∆32四聚体的结构(每个单体都有不同颜色)；(b) CstII∆32单体的放大结构

3.2. GT-a结构的唾液酸转移酶的典型特征

家族42来自空肠弯曲杆菌OH4384的a-2，3/8双功能唾液基转移酶即CstII∆32 (PDB: 1RO7)，整体结构如图3(a)所示。该结构的每个单体由259个残基组成，组成两个结构域(图3(b))。第一个结构域(残基1-154，189-259)由混合a/β折叠组成。该酶不同于本文介绍的其他两种酶，只含有单个的罗斯曼结构域，属于GT-A结构。中心平行七股扭曲β-片(拓扑β8，β7，β1，β2，β4，β5，β6)在一侧被五个螺旋(D，E，F，I富含碱性、疏水性和芳香残基(通常在膜–蛋白界面上观察到)，并包含I53S突变，该突变已被证明可以增强a-2,8-唾液基转铁酶的特异性并稳定该酶。与全长酶相比，截短的蛋白(CstII∆32)保持完整的活性，并且通过静态光散射分析发现在溶液中形成四聚体(数据未显示)。单独与CMP和与供体糖CMP-3-氟-n-乙酰神经氨酸(CMP-3FNeuAc)的惰性类似物形成两种不同的晶体形式。在后者中，在晶体的不对称单元中存在一个四聚体，与溶液中静态光散射的结果。在P4空间群中其他。螺旋A、螺旋B的n端区、螺旋H、螺旋J和螺旋K的c端区采用3-10-helical构象。螺旋F、I和部分β-片(β8、β7、β1、β2和β4)以罗斯曼折叠的形式形成核苷酸结合域。核苷酸糖的结合位点位于β-片边缘的一个线圈区域，与C端在片的同一侧。活性位点不在四聚体单体之间的界面处，提示酶的寡聚化没有直接的催化作用。第二个较小的结构域(残基155~188)由一个从β7延伸出来的线圈组成，然后是a-螺旋G和3-10-helixH，然后是一个连接回螺旋I的线圈，这个结构域形成一个盖子状的结构，折叠在活性位点上。我们从我们的结构中观察到，这个区域的一个区域(残基175~187)仅在完整的CMP-NeuAc底物结合时才排序[16]。

3.3. 不同家族唾液酸转移酶结构比较分析

目前，有16个GT家族采用GT-A折叠，12个采用GT-B折叠，4个家族可归类为GT-A和GT-B折叠的变体。此外，折叠识别方法的使用表明，许多结构上尚未表征的GT家族预计将采用GT-A或GT-B折叠[10] [17]。GT-A褶皱由一个类似罗斯曼褶皱的α/β/α夹层组成。中间的β-片被较小的β-片所包围，两者的结合产生了活性位点。大多数GT-A酶是金属离子依赖性的，含有保守的Asp-x-Asp (DxD)或等效基序，这对催化裂解至关重要。它通过二价阳离子(通常为Mn²⁺或Mg²⁺)的配位与核苷酸供体的磷酸基相互作用。GT-B褶皱由两个独立的罗斯曼结构域组成，其中一个连接子区域，另一个位于两者之间的催化位点。这两个结构域之间的结构相似性很高，可以提出它们是基因复制的结果[18]。虽然GT-B酶的充分活性可能需要二价阳离子，但没有证据表明结合的金属离子与催化有关。

基于序列的分类将所有已知的STs分为五个不同的科。真核STs被归为单一科(GT29)，而细菌STs分为四个科(GT38，GT42，GT52和GT80)。构造数据显示，STs与大多数其他GT一样，属于两种一般的褶皱类型，即所谓的GT-A褶皱和GT-B褶皱。GT29和GT42家族的STs结构是GT-A褶皱的变体，而GT80家族的STs结构则是经典的GT-B褶皱。保守肽基序的存在和折叠预测表明，GT38和GT52家族的STs也会采用GT-B折叠。这两个ST结构超家族不仅在空间排列上不同，而且在活性位点残基的性质上也不同，特别是催化碱(组氨酸或天冬氨酸残基)，因此表明它们是独立进化的[19]。

4. 唾液酸转移酶的酶学性质

不同来源的唾液酸转移酶的氨基酸序列、结构都有所差异，因此这些唾液酸转移酶的最适pH、最适温度等各种性质也有所差异。大多数的唾液酸转移酶的最适温度一般在30℃~40℃，最适pH在7.0~9.0之间。例如大鼠脑糖蛋白唾液酸转移酶的最适pH在6.5~6.9之间[7]。但也有最适ph在酸性条件下的唾液酸转移酶。例如从弧菌中克隆、表达并鉴定来自海洋弧菌的a-2,3-转移酶的最适pH为5.5，最适温度为20℃ [8]。一些细菌的唾液基转移酶也表现出多功能性。例如，多杀性巴氏杆菌唾液酸转移酶1 (PmST1)在pH 7.5~9.0、pH 4.5~6.0、pH 5.0~5.5和pH 5.5~6.5时具有最佳活性，分别为a-2,3-唾液酸转移酶和a-2,3-反式唾液酸酶。空肠弯曲杆菌的唾液转移酶CstII [9]和光细菌a-2,6-唾液转移酶Pd26ST [20]除唾液转移酶活性外，还具有反式唾液酸酶和唾液酸酶活性。唾液酸转移酶不同于唾液酸合成酶(neuB)通常不需要金属离子作为辅因子，后者需要一些金属离子作为辅助因子，例如Mn²⁺。但也有个别微生物来源的唾液酸转移酶由于二价金属离子的存在使其酶活性明显提高，如脑膜炎奈瑟氏球菌来源的PSTNM a-2,3-唾液酸转移酶，加入20 mmol/L的Mg²⁺后酶活性增加4倍[21]。

5. 唾液酸转移酶的催化机理

一般来说，倒置糖基转移酶的机制被认为与倒置糖基水解酶类似，需要一种酸性氨基酸通过去质子化激活受体羟基[22]。

上文介绍不同来源的唾液酸转移酶，虽然这些酶的氨基酸序列、结构等部分有些许差异，但都遵循一个催化机制，催化CMP-唾液酸供体底物中a-唾液酸化糖苷键的形成。Kakuta等提出来源于发光弧菌JT-ISH-224的Δ16psp26ST催化a-2,6-糖苷键的底物与CMP-Neu5Ac反应的催化机理(图4)。

Figure 4. Mechanism of catalysis of the a-2,6-sialyltransferase reaction by Δ16pspST6

图4. Δ16pspST6催化a-2,6-唾液基转移酶反应的机理[23]

如图4所示，Asp232作为催化碱，使末端半乳糖(Gal)部分的6-羟基去质子化，从而增加其亲核特性，可以对CMP-NeuAc分子的NeuAc的C2碳进行在线攻击。His405作为一种催化酸，使CMP-NeuAc的磷酸氧质子化，从而稳定与NeuAc相互作用的过渡态。过渡态类似于氧碳离子样的过渡态。His405可以稳定离去基上的电荷积累，最后以a-2,6-糖苷键将唾液酸残基从CMP-Neu5Ac转移到半乳糖上。具体来说，16pspST6催化的反应是NeuAc从CMP-NeuAc转移到乳糖末端Gal的O6上。一种合理的机制涉及到进入的受体乳糖或低聚糖的6-羟基的去质子化形式对C2位置的攻击唾液酸。唾液酸a-2,6-Gal键的形成以及随后CMP分子的解离。这个反应需要一个催化碱来使Gal的C6位羟基去质子化。Asp232的原子OE2位于6-羟基的亲核O6。这表明Asp232可能在转移反应中作为催化碱发挥关键作用。His405位于CMP的磷酸氧附近。His405可以通过质子化磷酸氧作为催化酸或通过稳定过渡态与该状态下的唾液酸相互作用来作为催化残基。16pspST6的Asp232和His405氨基酸残基在24PmST1中保守为Asp141和His311。此处描述的16pspST6结构支持cmp-neuac依赖性唾液基转移酶的催化机制。迄今为止，所有关于糖基转移酶逆转的结构和动力学证据都支持一种直接的位移机制，即在一般碱的帮助下，通过类似氧碳离子的过渡态。由于a-2,6-唾液基转移酶是转化糖基转移酶，所以可以预期催化反应需要一个通用碱。在16pspST6的晶体结构中，只有Asp232在受体氧(受体底物乳糖中半乳糖残基的6号位置)的氢键距离内，蛋白质中没有其他原子可以与乳糖的6号位置相互作用。此外，Asp232Asn突变体的唾液基转移酶活性显著降低。根据这些结果，预计16pspST6的Asp232可能作为催化碱。进行定点诱变实验，以帮助确定残基Asp232、His405和Trp365的作用。三个残基的点突变显著降低酶活性，这表明Asp232、His405和Trp365对唾液转移酶的活性至关重要。虽然24PmST1不仅具有a-2,3-连锁，而且具有a-2,3-连锁的唾液转移酶活性，但在与CMP和乳糖的24PmST1复合物的晶体结构中，乳糖与24PmST1结合形成a-2,3-生产复合物。乳糖Gal残基O3与CMP磷酸氧之间的距离为4.7Å。在UDP产物转化糖基转移酶GlcAT-1与受体糖结合复合物的晶体结构中，受体氧与UDPβ-磷酸氧的对应距离为5.1Å [24]。在16pspST6的晶体结构中，乳糖受体O6 Gal残基与CMP磷酸氧的对应距离为4.7Å。这三个距离对于糖基转移活性来说是相近且合理的。这些结果也支持所提出的反应机理。

6. 定向改造及应用

定向改造是指按照人的意志有目的地改造生物或物体，以创造新品种或实现特定的功能。生物的定向改造是指通过技术手段对生物个体的基因组进行改变，以达到预定的目的。这种技术手段可以通过基因编辑工具、基因传递载体、细胞培养等方法实现，从而在生物学上实现定向改造。随着对唾液酸酶研究的逐步深入，目前有少数关于唾液酸转移酶改造成功的案例。

在利用唾液酸转移酶(STs)大量生产a-2,3-和a-2,6-唾液酸乳糖和的过程中，进一步提高酶反应的产率和生产力还需要克服一些主要的障碍。其中，多杀性巴氏杆菌a2,3-唾液酸转移酶在pH低于7.0时具有多种功能，在一定程度上形成副产物，而光杆菌a-2,6-唾液酸转移酶活性相对较低。

Yun Hee Choi等[25]提供一种提高GT-B酶STs活性的蛋白质工程策略，该方法是一种混合方法，结合基于计算机建模的理性设计、丙氨酸扫描和饱和诱变。具体而言，对a-2,3-PST和a-2,6-PdST采用理性设计和位点饱和诱变相结合的方式。以a-2,3-PST为例，R313N单突变使其活性略有提高(提高1.5倍)，通过制造双突变体(R313N/T265S和R313H/T265S)进一步提高，其a-2,3-ST活性总体提高2倍。对于a-2,6-pdST，单突变L433S/T和双突变I411T/L433T的a2,6pST特异性活性分别比野生型提高3倍和5倍。在进一步的研究中，利用改良的ST突变体进行反应，结合多个酶步骤大规模合成CMP-Neu5Ac和SLs，可以提高产量和生产力，而不会产生副产物。此外，该突变体可大大降低3’-SL和6’-SL的合成成本以及副产物的产生，并可广泛应用于其他各种3’和6’-唾液基低聚糖的合成。

7. 当前挑战和未来发展

由于唾液酸(n-乙酰神经氨酸)末端位于聚糖上，并且具有亲水性和电负性，因此在调节细胞与配体、微生物和邻近细胞的相互作用以及控制细胞的激活、分化、转化和迁移方面发挥着非常重要的作用[26] [27]。被称为唾液化状态的唾液酸的水平和联系随着与生理和病理过程相关的细胞活化[28]而变化。细胞表面唾液化的变化也可以调节细胞活性[29]。因此，细胞表面唾液酸被认为是调节许多生理和病理重要过程的非常重要的分子。

细胞表面唾液酸表达水平与许多病理过程高度相关。例如，癌细胞表达高密度的唾液酸，称为高唾液酸化，有助于癌细胞的进展和转移。唾液酸的高表达可以保护癌细胞免于凋亡，促进转移，并被认为对治疗产生耐药性[30]-[33]。在恶性转化和进展过程中，唾液转移酶和其他糖基转移酶的过度表达导致癌细胞唾液化异常[34]-[36]。因此，干扰高唾液酰化可能为癌症治疗提供一种实用的方法，因此过表达的唾液酰转移酶是潜在的药物靶点。此外，最近发现多唾液酸的过表达与癌症的进展和转移有关。因此，聚唾液酸转移酶也被认为是一个有吸引力的抗癌靶点。

唾液基转移酶催化的唾液酸转移过程涉及到唾液基化供体(CMP-Neu5Ac)、受体和过渡态。因此，CMP-Neu5Ac、受体和过渡态的类似物被提出用于开发唾液基转移酶抑制剂。在2003年的综合综述论文中，对唾液基转移酶抑制剂的早期发展进行了很好的总结[37] [38]。从那时起，人们进行了大量的研究来探索有效的唾液基转移酶抑制剂，特别是抗癌药物的开发。此外，从天然产物筛选中获得的新型唾液基转移酶抑制剂也显示出良好的效果。自2004年以来报道的唾液基转移酶和多唾液基转移酶抑制剂，它们具有多种结构，并且具有体外和体内活性[39]。这些抑制剂可归纳为8类：1) 唾液酸类似物，2) cmp-唾液酸类似物，3) 胞苷类似物，4) 低聚糖衍生物，5) 芳香族化合物，6) 类黄酮，7) 石胆酸类似物，8) 其他。

唾液基转移酶作为糖基转移酶控制细胞表面唾液酸的连锁和水平，在人类健康和疾病的许多生物学过程中发挥关键作用，如炎症、癌症和感染性疾病。因此，STs是一系列治疗领域的潜在药物靶点。在过去的几十年里，基于酶供体类似物或受体类似物理论，人们设计了几种有效的唾液基转移酶抑制剂，它们在低浓度范围内表现出抑制常数。此外，作为非竞争性唾液基转移酶抑制剂的天然产物也被发现具有有效的抑制活性。此外，先前文献报道了8种类型的唾液基转移酶抑制剂，其中唾液酸类似物、cmp-唾液酸类似物和胞苷类似物是唾液基转移酶的主要抑制剂，可以被酶识别[39]。然而，大多数核苷酸类似物的膜通透性较差，作为候选药物开发的机会较小。因此，进一步的研究，如用乙酰基或其他基团修饰来提高核苷酸类似物的膜通透性，可能会促进药物开发的高机会。

寻找有效的唾液基转移酶抑制剂仍然具有挑战性，因为合理的药物设计是非常困难的，到目前为止仍然不可能。主要原因是于大分子具有复杂性和灵活性，在基于结构的唾液基转移酶抑制剂设计中应该考虑到这一点。尽管如此，迄今的研究已经释放了抑制唾液基转移酶的潜力，为癌症等疾病提供了治疗机会。毫无疑问，继续进行唾液基转移酶抑制剂相关的基础和临床前研究将为人类健康提供有希望的结果。

8. 总结

唾液酸转移酶来源丰富，结构多样，虽然目前对唾液酸转移酶已进行广泛的研究，但在该领域仍有大量未知的问题亟待解决。随着酶学性质的深入挖掘，改造技术日益成熟，应用逐步广泛，这对医药和合成生物学领域的大范围应用必将起到数据和理论支持作用。