胰岛素抵抗及其新型评价指标与心血管疾病相关性研究进展

Research Progress of the Correlation between Insulin Resistance and Its Novel Evaluation Indicators with Cardiovascular Disease

摘要: 随着人们生活水平的不断提高，心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)目前已经排在全球致死疾病中的首位，对人类健康产生了严重威胁，同时也是当前全世界经济负担最重的疾病。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是各种CVD的独立危险因素，包括冠心病，心力衰竭(heart failure, HF)，中风，外周动脉疾病(peripheral arterial disease, PAD)等。T2DM患者发生CVD的风险较高，极易致使患者出现微血管病变或者大血管病变，其中冠状动脉病变在血管病变中危害性最大。胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是T2DM和CVD的共同病理生理基础，评估IR状态对CVD的防治大有裨益。目前评估IR的方法种类繁多，葡萄糖钳夹技术(glucose clamp technique, GCT)、胰岛素稳态模型技术(homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)等传统评价方式以其独特的优势使其在某些方面仍然不可替代，但是这些传统评估方法也存在一定的局限性，比如程序步骤相对繁琐复杂、可重复性差、对受试者依从性要求较高等使其不适用于大规模的、常规的临床评估。近年来涌现出诸多新型评估IR的方法，可以通过简单的常规生化测试计算，其在一定程度上弥补了传统IR评估方法的缺点且评估效能不亚于传统评价指标。本文主要阐述IR及其新型评价指标与CVD相关性研究进展。

Abstract: With the continuous improvement of people’s living standards, cardiovascular disease (CVD) has now ranked as the leading cause of death globally, posing a serious threat to human health and being the most economically burdensome disease worldwide. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is an independent risk factor for various cardiovascular diseases, including coronary heart disease, heart failure, stroke, and peripheral arterial disease. Patients with T2DM have a higher risk of developing cardiovascular diseases and are prone to microvascular and macrovascular complications, with coronary artery disease being the most harmful among vascular complications. Insulin resistance (IR) is the common pathophysiological basis of T2DM and CVD, and assessing IR status is beneficial for the prevention and treatment of CVD. Currently, there are many methods for evaluating IR, including the glucose clamp technique (GCT) and the homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), which have unique advantages and remain unreplaceable in some aspects, but these traditional assessment methods also have certain limitations, such as relatively complex procedural steps, poor reproducibility, and high requirements for the subjects’ compliance, which make them unsuitable for large-scale, routine clinical assessment. In recent years, many novel methods for evaluating IR have emerged, which can be calculated through simple routine biochemical tests. To some extent, these new IR evaluation methods have made up for the shortcomings of traditional IR evaluation methods and have comparable evaluation efficacy to traditional indicators. This article mainly discusses the research progress of the correlation between IR and its novel evaluation indexes with cardiovascular diseases.

1. 胰岛素抵抗(IR)

1.1. 胰岛素抵抗或胰岛素敏感性下降的定义

IR主要表现为机体胰岛素敏感性下降，在机体中的生理作用减弱，是靶组织对胰岛素的生理反应缺陷，靶细胞对葡萄糖的摄取利用效能降低[1]。机体的葡萄糖来源主要包括两方面，一为食物摄取吸收，二为肝脏糖原的转化输出。而胰岛素的作用也主要包括两个方面：促进机体靶组织摄取葡萄糖和抑制肝脏糖原的分解及糖异生，当胰岛素不能有效地起到这两方面的作用时，则称为IR或胰岛素敏感性下降[2]。IR的发生机制尚不完全明了，未达成统一共识，目前认为主要可能与遗传介导的胰岛素信号传导受损、肥胖、支链氨基酸代谢异常等因素有关。IR可诱导机体脂质及葡萄糖代谢异常、血管内皮功能障碍，是2型糖尿病(T2DM)发生与发展的主要病理机制之一[3]；IR亦是心血管疾病(CVD)的重要危险因素之一，由其始动的血糖及脂质代谢异常、机体炎症反应的发生、血栓的形成，都与动脉粥样硬化密切相关，参与构成了CVD的基础事件[4]。

1.2. 胰岛素抵抗的评价方式

评估IR的金标准是葡萄糖钳夹技术(GCT)，尽管GCT测定IR及胰岛β细胞功能已被认为最为精确，但由于其操作复杂、要求较高、耗时长且费用昂贵，一般仅用于实验室研究，临床常规工作中较少使用，不适宜大规模的临床推广或流行病学研究[5]。大规模流行病学研究评价IR的最常用指标是胰岛素稳态模型技术(HOMA-IR)，通过计算HOMA-IR，能够知道胰腺需要多少胰岛素才能控制血糖在正常水平，HOMA-IR数值越高，IR就越强，但当受试者已经出现β细胞功能受损即已经确诊糖尿病，此时胰岛细胞功能减退或衰竭，HOMA-IR便无法体现真正的IR量化值[6]。因此寻找新型的临床易得的实验室指标来评估IR显得尤为重要，近年来已相继涌现出较多的新型IR评价指标，如胰岛素抵抗代谢评分(METS-IR)、甘油三酯葡萄糖指数(TyG)、甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值(TG/HDL-C)等，这些新型评价指标通过临床常规生化及物理测量结果计算即可得出，简单亦得，可重复性好，且评估效能可能并不亚于金标准GCT，在一定程度上极为有力地弥补了传统IR评估方式的劣势，但其评估效能及稳定性还有待更多的试验去证明。

2. 新型胰岛素抵抗评价指标

2.1. TyG

血清甘油三酯葡萄糖乘积指数(triglyceride glucose index, TyG)由SIMENTAL等[7]于2008年第一次提及，是近年来新发现的IR评价指标，它采用Ln [空腹甘油三酯(mg/dL) × 空腹血糖(mg/dL)/2]公式计算，因其临床上容易获得，且可重复性强而备受研究者的关注。研究表明TyG指数对识别不同人群IR有较高的敏感性。Selvi等人研究发现T2DM患者TyG与HOMA-IR呈正相关，TyG可评估T2DM患者IR情况[8]。Carlos等人进行了TyG与HOMA-IR之间的相关性研究，结果显示TyG的受试者操作特征曲线下面积为0.74，敏感性为75.7%，特异性为67.4%，TyG与HOMA-IR呈正相关[9]。TyG目前已成为继HOMA-IR之后又一有效评估IR的简易指标，在各项研究中得到广泛使用，可作为一种新型葡萄糖钳夹实验的替代指标。TyG指数操作方便、价格经济，可替代钳夹试验反映胰岛素抵抗水平。最新发现TyG指数与CVD发病关系密切，是评估冠状动脉疾病(coronary artery disease, CAD)严重程度有价值的预测指标，尤其是对于DM前期患者[10] [11]，有望成为冠心病尤其是冠心病合并DM的新型筛查指标。

2.2. TG/HDL-C

作为诊断IR的理想指标，甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇(triglyceride/high density lipoprotein cholesterol ratio, TG/HDL-C)及其衍生指数比HOMA-IR可能更加简单有效。机体脂代谢与糖代谢密切相关，两者相互影响，尽管前期T2DM患者的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平与健康人群相差不大，但另外两种脂蛋白水平则有所出入，甘油三酯(TG)高于正常人群，高密度脂蛋白(HDL-C)低于正常人群[12]。TG、HDL-C两者均与IR有关，FIORENTINO等人的试验研究发现，在HDL-C水平较低的受试者中，随着时间推移这些受试者的胰岛β细胞功能逐渐下降，而HDL-C正常水平或较高水平的受试者中则没有这种现象，这提示低水平HDL-C的人群罹患T2DM的风险增高[13]。而TG/HDL-C是两者的比值，是两种不同功能脂蛋白的比值，是基于血脂参数建立的代谢状态评价指标，较单独的HDL-C和TG 可以更加全面地反映血脂代谢水平[14]。一项基于1452名多种族肥胖人群数据的临床研究评估了TG/HDL-C与IR的相关性，结果发现随着TG/HDL-C的升高，胰岛素敏感性逐渐降低，提示TG/HDL-C可以用于IR的识别[15]。

2.3. METS-IR

胰岛素抵抗代谢评分(METS-IR)指数是由Bello等人开发的评估IR和筛查心脏代谢相关风险障碍的可靠指标，于2018年在欧洲内分泌学会首次被提出[16]。其计算公式为ln [(2 × FPG (mg/dL)) + 空腹TG (mg/dL)] × BMI (kg/m²) ÷ Ln [HDL – C (mg/dL)]。METS-IR是多指标组成的综合性IR评价指标，其与代谢综合征的病理生理学组分相关，已被评估为IR的替代指标，并被证明与HOMA-IR具有高度一致性，可用于预测IR及T2DM的发生风险[17]。在一项较大规模的墨西哥人群RCT试验中，结果显示METS-IR、TG/HDL-C及TyG三者均具有一定的预测T2DM的能力，但METS-IR相较于另外两者预测能力似乎更强[18]。METS-IR与CVD的多种危险因素相关，如糖尿病、肥胖、高血压、高尿酸血症、非酒精性脂肪肝等[16] [19] [20]。METS-IR问世时间较短，综合考虑指标多，它结合空腹血糖、血脂及肥胖，与HOMA-IR具有良好的相关性，能更好地评估胰岛素敏感性，旨在成为一种DM合并CVD的新型早期筛查及风险分层指标，发展与应用前景广泛。

3. 胰岛素抵抗与心血管疾病的相关性

3.1. 胰岛素抵抗与高血压的相关性

在临床工作中，经常遇到T2DM的患者同时合并有高血压，这两种疾病常合并出现于同一个体，可能是因为两者拥有共同的病理生理基础——IR。IR在高血压的发展中起着至关重要的作用，其可导致高胰岛素血症，而已有研究证明在高血压患者中存在高胰岛素血症。IR参与形成高血压的可能机制和其增加交感神经的兴奋性及肾小管对钠水的重吸收、降低钠钾ATP酶活性、降低钙离子ATP酶活性、增加钠氢泵的活性及刺激生长因子活性、导致内皮功能失调等因素相关。FAN等人在血糖正常的受试者中，研究比较了3种新型IR评价指标(TyG、TG/HDL-C、METS-IR)与高血压前期的相关性，发现TyG、TG/HDL-C与高血压前期不相关，只有METS-IR与高血压前期相关[21]。BMI是公认的高血压预测指标，而METS-IR的公式中包括BMI，肥胖人群中的高血压患病率明显高于非肥胖人群，通过积极的控制体重可降低高血压的发生率[22]。在李婧等人报道的2811例受试者研究结果显示，不同性别、年龄层，高血压的高患病风险率的增加同时伴随着METS-IR的升高，且存在着性别交互作用，即METS-IR与高血压的相关性在女性患者中更强[23]。另一项新加坡的社区回顾性队列研究，以3183例无高血压的健康体检人群作为研究对象，在调整人口统计学和临床特征等可能的混杂因素影响后，发现高TyG指数四分位数与高血压发展之间存在显著的关联，TyG Q4的风险是TyG Q1的2倍多[24]。期望这些新型IR评价指标能在早期识别高血压危险因素及风险分层，早发现、早防治，以及降低高血压的发病率和病死率，减少医疗负担方面发挥其重要作用。

3.2. 胰岛素抵抗与心力衰竭的相关性

心力衰竭(HF)简称心衰，以呼吸困难、活动力受限和体液潴留等为主要临床表现，常为各种心脏结构及功能障碍的终末期表现，是一种较为复杂的临床综合征。HF患病率随年龄的增长而增加，我国70岁以上人群的心衰患病率超过10%，由于其高死亡率和频繁住院率，医疗负担极为繁重。因此，早期识别高危人群以实施不同强度的个体化干预显得尤为重要。HF病理机制极其复杂，IR也参与其中：HF患者普遍存在线粒体功能障碍，而IR和线粒体动力学失调存在联系，导致ATP合成减少，心肌细胞代谢受到抑制，使心脏重构[25]；另一方面，HF患者同时存在心肌胰岛素信号通路受损，该通路障碍使得心肌细胞对葡萄糖的摄取受到抑制，使血糖升高，进一步加重已存在的心肌损害[26]。IR是代谢综合征的组成部分，研究表明代谢综合征导致HF的发生风险增加2倍，并与不良心血管结局事件有关[27]。简立国等人进行的一项关于METS-IR与慢性心力衰竭(CHF)患者不良预后的相关性研究的结果显示，METS-IR是预测HF患者全因死亡及再入院风险的潜在独立指标，与CHF患者不良心血管事件相关[28]。陈艳艳等人的研究结果显示，新型简化IR评价指标METS-IR及TyG与T2DM患者左心室亚临床收缩功能受损(GLS)密切相关，且TyG指数相比METS-IR预测GLS的能力更强，在预测T2DM患者左心室亚临床收缩功能受损风险具有良好的效能，对于早期识别HF患者大有裨益[29]。

3.3. 胰岛素抵抗与房颤的相关性

心房颤动(atrial fibrillation, AF)简称房颤，是临床上最常见的心律失常之一，以间断性或持续性的心房不规律颤动为特征，是一种严重的心房电活动紊乱，可致心功能平均下降20%。在我国大于60岁人群中发生率为1%，且随年龄增长而持续增加，大于80岁人群中可高达7.5%。IR作为代谢性疾病的早期血糖异常状态在房颤发病及发展中有重要作用，与新发房颤和缺血性卒中的风险增加独立相关，且IR累积的代谢负担与房颤发生风险呈正相关[30]。IR增加房颤的发生风险可能与其参与心房重构和电生理失调有关，DM患者的高血糖状态会损伤心脏传导系统中的细胞，影响钙离子通道的功能，使得心肌细胞更容易发生自律性节律异常；同时，DM微血管病变导致肾脏损伤产生的微量白蛋白是动脉硬化的危险因素，增加左心房形成血栓的风险，激活RASS系统，导致心房肌纤维化，参与心房重构，从而促使房颤的发生和持续。相关流行病学研究表明，在一般人群中空腹胰岛素水平每升高18 mg/dL，房颤发生风险增加33%，说明IR与房颤风险之间存在显著的关联[31]。2022年一项基于HOMA-IR评估亚洲非DM人群IR与新发房颤关系研究显示，HOMA-IR水平(HOMA-IR在1.0~2.5之间)与房颤发生的风险呈正相关[32]。IR与房颤预后也同样存在关联，IR可促进心房尤其是左心房电重构，IR患者较无IR患者左房传导速度延迟，是肺静脉隔离术(PVI)后房颤复发的独立预测因子，严格控制IR可降低射频消融术后的房颤复发[33]。但改善IR是否能降低药物复律、电复律等非射频消融复率房颤的房颤复发率以及卒中等发生的风险，还需要更多的研究进一步证实。

3.4. 胰岛素抵抗与冠心病的相关性

冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病，与DM同作为两种慢性代谢性疾病，具有许多相似的病理基础及生理机制，两者存在密切联系，甚至有人提出“共同土壤”理论，也就是说IR是联系T2DM和CVD的桥梁[34]。IR参与冠心病形成的机制可能为：IR患者易发生血管内皮细胞功能障碍，从而激活内源性凝血系统，血浆中纤溶酶原激活抑制剂-1 (PAL-1)的水平增加，导致脂质沉积和血栓形成，最终造成动脉狭窄。Skals等[35]的一项关于IR与T2DM患者冠状动脉硬化关系的研究结果显示IR遗传风险评分越高，发生冠状动脉疾病的风险越高，提示IR与冠心病密切相关。一项Meta分析比较了空腹血糖、空腹胰岛素或IR指数与CVD事件相关联的程度比较，结果显示，IR指数增加一个标准差的冠心病发病风险相比于空腹血糖或空腹胰岛素浓度增加一个标准差的冠心病发病风险更高，这就意味着将IR指数作为冠心病风险预测参数更为有效[36]。METS-IR指数是近年来最新提出的IR相关指标，其被证实不仅与DM的诊断相关，亦与冠心病存在相关性[37]。IR可能不仅同冠心病的发生、发展密切相关，还与冠心病冠脉病变程度及斑块易损性所致的不良心血管事件有关。

3.4.1. 胰岛素抵抗与冠心病冠脉病变程度的相关性研究

冠心病作为一种以血管狭窄为特征的疾病，血管狭窄的程度在一定程度上决定了冠心病的严重程度，IR作为T2DM及CVD的共同病理生理学机制，已被大量研究证明同冠心病存在紧密联系，现亦被文献研究证明同冠心病的冠脉狭窄程度存在相关性。我国一项多中心回顾性研究纳入了713例冠心病患者，研究结果发现IR升高可识别冠脉多支血管病变的风险，且与冠脉严重程度存在相关性[38]。国内的王华等学者应用HOMA-IR技术在受试者血糖水平正常的冠心病患者中评估IR，发现IR是冠心病冠脉病变程度的独立危险因素[39]。尽管IR已被证明是冠脉病变严重程度的独立危险因素，但近期涌现出的一些新型IR评价指标是否与其相关还有待更多的试验去进一步验证。

3.4.2. 胰岛素抵抗与冠心病斑块易损性的相关性研究

动脉粥样硬化斑块根据其易损性主要分为稳定性斑块与不稳定斑块，不稳定斑块主要包括胆固醇和微血管成分，而钙化、低胆固醇及纤维成分则属于稳定斑块的主要成分。不稳定斑块破裂和糜烂是引起冠脉血管不良事件的主要病理基础，而IR在其发病过程中起着重要作用。IR常常影响全身脂质代谢，进而导致血脂异常(血浆TG水平升高、HDL-C水平降低、LDL-C水平升高)，同时异常胰岛素信号引起的内皮功能障碍，参与动脉粥样硬化斑块的形成，尤其是不稳定斑块。朱蔚等[40]关于颈动脉粥样硬化斑块的研究发现，稳定型颈动脉斑块患者组的糖调节受损的发生率要显著低于不稳定斑块患者组，提示IR能够引起粥样硬化斑块的不稳定。METS-IR及TyG指数等IR新型评价指标罕有用于评估冠心病冠脉斑块的易损性，通过借助IUVS技术，以验证这些新型IR评价指标是否同斑块易损性存在相关性目前来说还需进一步研究。

4. 总结与展望

T2DM与CVD之间有着密切联系，IR是T2DM的重要环节之一，也被认为是联系DM与CVD的桥梁。T2DM与CVD之间的具体作用机制还需更多的研究验证，IR可能在预测及预防T2DM患者的血管并发症方面有着重要意义。目前这些涌现出来的新型IR评价指标，有些识别IR的能力己经得到了较为广泛认可，使用这些经过简化的指标能够在控制成本及简约步骤的情况下早期识别具有CVD风险的T2DM人群。对T2DM患者而言，合理控制血糖正常范围只是其最基本的要求，而早期进行CVD风险分层有助于选择合适的治疗方案，改善DM患者的预后。在临床上，钠–葡萄糖协同运蛋白2抑制剂(SGLT-2)作为一种新型口服降糖药物在问世不久后就被广泛用于治疗T2DM合并CVD的患者，其兼具心血管获益及肾脏保护作用，使得心衰治疗“金三角”扩展至“新四联”。这些新型指标在识别IR的能力方面表现突出，为早期识别DM患者的CVD风险及风险分层、制定治疗方案提供了便利。

近年来，随着对IR研究的不断深入，新型评价指标的不断涌现，为更准确地评估IR提供了可能。同时，进一步研究IR与CVD的关系，有助于揭示CVD的发病机制，为预防和治疗CVD提供新的思路和方法。针对一些指标也已经取得了诸多可靠的研究成果，但在某些方面可能还需要进一步更深层次的挖掘。METS-IR及TyG指数等IR新型评价指标，尤其是METS-IR，问世时间较为短暂，原本只是作为IR评价指标所被提及，但是慢慢地发现其与越来越多的代谢综合征相关，也是筛查心脏代谢相关风险障碍的可靠指标。尽管如此，METS-IR在与冠心病相关性方面的研究还相对较少，尤其是与冠脉病变程度的联系及冠脉斑块易损性的相关性还有待进一步的研究去证实，需要更多的大规模、多中心的研究提供依据。未来，需要开展更多的临床研究，验证新型评价指标的有效性和可靠性，并探索针对IR的有效治疗措施，以降低CVD的发生风险，为DM合并CVD的患者带来更多的福音。

NOTES

^*通讯作者。