中药单体治疗盆腔炎性疾病的研究进展

Research Progress of Traditional Chinese Medicine Monomer in the Treatment of Pelvic Inflammatory Disease

摘要: 盆腔炎性疾病(PID)是育龄期女性的常见病和多发病，其发病率逐年呈上升趋势。临床上西药治疗有一定的局限性，对没有确定病原体的PID治疗效果不尽如人意，且长期使用抗生素会产生耐药菌，并使双重感染的风险大幅增加。然而，抑制疾病进展和缓解PID长期后遗症的新药需求尚未得到满足，中医药治疗因其副作用少，且治疗慢性病疗效明显而受到广泛关注。近年来，中医药在PID的治疗方面取得了明显进展，而中药单体是中草药中的活性成分，是新药开发的重要来源，为综述中药单体治疗PID的作用机制，本文总结了白芍总苷、金刚藤多糖、白藜芦醇、丹皮酚、连翘提取物、白头翁皂苷B4、菝葜总黄酮、芹菜素、菊苣酸、淫羊藿苷、柴胡皂苷A等在PID治疗过程中的关键环节，以期为临床PID的防治及新药研发提供参考依据和研究方向。

Abstract: Pelvic inflammatory disease (PID) is a common and frequent disease in women of reproductive age, and its incidence is on the rise year by year. Clinical treatment with western drugs has limitations and is unsatisfactory for the treatment of PID without identified pathogens, and the long-term use of antibiotics produces drug-resistant organisms and dramatically increases the risk of double infections. However, there is an unmet need for new drugs to inhibit disease progression and alleviate the long-term sequelae of PID, and TCM treatment has received widespread attention because of its few side effects and its efficacy in treating chronic diseases. In recent years, TCM has made significant progress in the treatment of PID, and TCM monomers, the active ingredients in TCM, are an important source of new drug development. To review the mechanism of action of TCM monomers in the treatment of PID, this paper summarizes the role of Total glucosides of paeonyia, Smilax china L. polysaccharides, resveratrol, paeonol, forsythia suspensa extract, anemoside B4, total flavones of Smilax china L., apigenin, chicoric acid, and icariin, saikosaponin A and other key links in the treatment process of PID, with a view to providing a reference basis and research direction for the prevention and treatment of clinical PID and the development of new drugs.

1. 引言

盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease, PID)是一种常见的妇科上生殖道感染性、炎症性疾病，发生于女性生殖器以及其周围盆腔黏膜、结缔组织，大多见于性活跃的生育期妇女，发病率为2%~12% [1]。近年来PID发病率增高的主要原因与性传播疾病发病率升高、人工流产术增多、初次性生活年龄等有关[2]。PID分为急性PID (APID)和慢性PID (CPID)，主要包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎。炎症可发生于一个部位，也可同时累及几个部位，主要表现为下腹部疼痛、阴道分泌物增多及月经过多或周期紊乱，严重时可有发热、头痛，具有病程长、病情缠绵、复发率高等特点[3]。PID若未能得到及时、有效、彻底治疗，可进一步导致不孕、输卵管妊娠、慢性盆腔痛等后遗症，从而严重威胁患者的生殖和身心健康，降低患者生活质量[4]。

临床上治疗PID的目标是干预炎症、消除致病菌，西医常使用抗生素治疗，甚或病情严重需要手术治疗。尽管药物治疗在短期内效果显著，但长期使用可能诱导细菌耐药、破坏肠道菌群、引发毒性反应，停药后病情易复发，导致PID的治愈率降低，长期治疗效果不理想[1]。随着国家对中医药的大力支持，中医药在治疗PID方面取得了长足进展，越来越多的文献研究表明中药单体可通过不同的效应靶点，作用于多种信号通路，达到治疗PID的目的。本文通过整理国内外中药单体治疗PID的相关文章，分析作用于PID的中药单体，发现其有多途径、多靶点、不良反应小等优点，且在抗炎与抗纤维化方面体现出明显的优势。本文对中药单体治疗PID的作用机制进行归纳梳理，为深入研究中药治疗PID的具体机理以及推广中医药在PID中的应用提供新的思路和方向。

2. PID的发病机制

PID的发病机制复杂，目前认为PID的发生发展与炎症反应、菌群失衡、免疫等因素相关，通常由沙眼衣原体、淋病奈瑟菌等外源病原体和需氧菌、厌氧菌等内源性病原体引起，可单独存在，但临床上常见混合感染[4]。APID中85%以上的细菌感染是由性传播的宫颈病原体或细菌性阴道病相关微生物引起的，约15%是由定植于下生殖道的呼吸道或肠道微生物引起的，PID致病菌中衣原体及淋病奈瑟菌最易造成无症状的亚临床感染，而CPID是由结核分枝杆菌或放线菌引起的慢性感染[5]。近年来发现感染生殖支原体也是PID的一项因素。PID的主要发病机制是通过性活动传播、非性生活时放置宫内节育器、刮宫术、手术终止妊娠等发生细菌感染，破坏女性生殖道的自然防御功能，导致细菌从阴道和宫颈直接进入宫腔，细菌刺激机体激活免疫系统，释放大量细胞因子及趋化因子，从而杀伤病原菌，而细胞因子等过度分泌则会造成组织损伤，损伤的组织进一步促进炎性因子释放，形成恶性循环，使炎症迁延难愈，长期如此导致盆腔血液粘滞不畅，最终造成慢性炎症并发症和后遗症发生[6]。

3. PID的病因病机

中医古文献中对PID的病名无明确记载，根据其临床表现及其特征，PID可以归于中医“带下病”、“妇人腹痛”、“癥瘕”等范畴[7]。中医学认为，PID的发病是内因与外因相互影响的结果，PID的主要外因是外感湿、热、毒邪；主要内因是阴阳失调、正气不足。《内经》中记载：“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，且《诸病源候论》中写道冲任损伤为妇科疾病主要的致病因素。正值妇人经期、产后、盆腔手术操作后，血室正开，若素体虚，则湿、热、毒邪乘虚侵袭，邪正交争，邪气稽留胞脉，与气血搏结，损伤冲任，发为PID，其病机关键是热毒或湿热与血搏结，临床常见的证型有热毒炽盛证、湿毒壅盛证、湿热蕴结证、瘀热内结证[8]。若PID治疗不及时、不彻底，则迁延难愈，病情反复，最终进展为CPID，其核心病机为湿热为阻，瘀血阻遏，治以活血化瘀为主。临床证型可分为寒湿凝滞、气虚血瘀、湿热瘀结、气滞血瘀等类型[8]。

4. 中药单体治疗PID

4.1. 白芍总苷

白芍总苷是提取于毛茛科植物芍药的干燥根的有效单体活性成分，白芍的主要活性成分有芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、丹皮酚原苷、丹皮酚等[9]。现代药理学研究表明，白芍总苷具有抗炎、镇痛、免疫调节、抗肿瘤等作用[10] [11]。使用白芍总苷对CPID大鼠模型进行治疗后，发现不同剂量(200、100、50 mg/kg)有不同程度的镇痛作用，当使用200 mg/kg的白芍总苷后，不仅有较好的镇痛效果，而且对CPID大鼠的子宫扩张与粘连起到良好的治疗作用[12]。于辉[13]等研究发现，白芍总苷治疗能够明显降低CPID大鼠血清TNF-α、IL1β水平并提高IL-10水平，下调子宫组织NF-κB、TGF-β1、Smad2、Smad3表达，改善大鼠子宫的粘连和组织病变。芍药苷是白芍主要的一种苷类成分，占白芍总苷的90%以上[14]。研究表明芍药苷抗炎作用的机制与增强TGF-β，抑制IL-1β，调节NF-κB有关[15]。陈春等[16]通过一项动物实验发现，APID大鼠模型子宫经多种病原体感染后，TLR4、NF-κB信号通路被激活，在给药芍药苷干预后，TLR4、NF-κB的表达受到抑制，说明芍药苷发挥抗炎作用是通过阻断TLR4、NF-κB信号通路激活来完成。由此可见，在治疗CPID时，白芍总苷能发挥良好的镇痛与抗炎作用[17]。

4.2. 金刚藤多糖

金刚藤，又名菝葜，具有利湿去浊、祛风除痹、解毒散瘀等功效，在治疗PID方面使用频率高、治疗效果颇佳[9]。金刚藤多糖是提取自金刚藤的一种多糖类化合物，现代药理研究表明金刚藤多糖在抗炎、抗菌、镇痛、增强人体免疫力等方面具有多重生物学效应[18]。李筠[19]等研究表明金刚藤能够通过下调粘连因子TGF-β和PAI-1表达，上调粘连蛋白溶解因子MMP-9和tPA表达，进而减少粘连和促进粘连溶解，改善PID大鼠的子宫炎症和粘连。另一动物实验发现金刚藤多糖还能影响CPID大鼠的血液流变，显著降低大鼠全血黏度和血浆黏度，CPID大鼠的“浓、黏、凝、聚”状态得到明显改善[18]。炎症和组织粘连可引起CPID大鼠子宫的FGF-2、IGF-1表达升高[20]，金刚藤多糖可能通过下调CPID大鼠子宫组织FGF-2、IGF-1蛋白表达，改善CPID大鼠的子宫肿胀与子宫病变，从而抑制炎症发生[21]。TLR4通路介导的炎症反应、死亡受体凋亡途径和内质网凋亡途径的过度激活、T细胞及红细胞免疫功能异常也与CPID的发生密切相关，在金刚藤多糖干预CPID大鼠的实验中发现，金刚藤多糖能通过抑制TLR4通路介导的炎症反应和细胞凋亡，调节免疫细胞功能，改善T细胞及红细胞免疫功能来治疗CPID [22]。

4.3. 丹皮酚

牡丹皮是毛茛科植物牡丹的干燥根皮，具有清热活血、凉血化瘀的功效[9]。丹皮酚，又名芍药醇、牡丹酚，是从中药牡丹皮中提取的一种单体活性成分，也是典型的抗炎类活性成分之一，除此之外，丹皮酚还有明显的镇痛的活性作用[23]。NF-κB是真核细胞中的典型转录因子，参与炎症、免疫反应和抗凋亡机制，炎症细胞因子的产生受NF-κB信号通路的调节[24]。研究表明抑制NF-κB对子宫内膜炎具有保护作用。中性粒细胞(如TNF-α、IL-1β和IL-6等)是释放大量炎性细胞因子的主要细胞[25]。脂多糖是革兰阴性菌内毒素的主要成分，能诱发炎性细胞浸润和NF-κB信号通路的激活，炎症能使TNF-α、IL-1β显著升高，导致子宫内膜上皮损伤。在脂多糖诱导小鼠子宫内膜炎的模型中发现，丹皮酚能明显减轻小鼠子宫内膜的损伤，证实了丹皮酚能通过抑制NF-κB信号通路的激活和抑制TNF-α，IL-1β等炎性细胞因子而发挥对脂多糖诱导的子宫内膜炎治疗作用[26] [27]。丹皮酚治疗PID的实验室研究与临床研究较少，所以探究丹皮酚治疗PID的机制有助于研发PID治疗新方法。

4.4. 白藜芦醇

白藜芦醇，又称芪三酚，是一种天然多酚类有机化合物，多存在于蓝莓、桑葚、决明子、何首乌、虎杖等天然植物中[28]。天然白藜芦醇主要以白藜芦醇苷的形式存在于植物虎杖中[29]。白藜芦醇具有抗氧化、抗炎、抗微生物、抗凋亡等多种药理作用[30] [31]。白藜芦醇是一种植物雌激素，研究表明白藜芦醇在不同组织中具有不同的雌激素活性作用[32]。由于激素失衡在子宫内膜炎的发病机制中起重要作用，所以恢复受损的激素平衡是治疗的子宫内膜炎的重点。在一项研究中发现，白藜芦醇降低了大鼠子宫内膜炎模型的血清雌二醇水平，提高孕酮水平，增强子宫间质中雌激素受体的表达，说明白藜芦醇可能通过对孕酮水平和雌激素受体表达的作用治疗子宫内膜炎[33]。另一研究表明抑制NF-κB对子宫内膜炎具有保护作用[34]。Nrf2是细胞氧化应激通路中的主要转录因子，Nrf2参与炎症反应的调节，激活Nrf2可抑制NF-κB的活化[35] [36]。白藜芦醇苷可通过激活Nrf2，抑制NF-κB信号通路，抑制炎性细胞因子的产生，从而达到治疗脂多糖诱导的子宫内膜炎的效果[37]。此外，罗娜[38]等通过动物实验发现，白藜芦醇可能通过抑制炎症因子的表达和白细胞的增值活化，来达到抑制盆腔炎模型大鼠氧化应激和炎症反应的作用。另一研究用白藜芦醇干预由大肠杆菌诱导的大鼠子宫内膜炎模型，发现白藜芦醇能够以其抗氧化和抗炎功能有效治疗子宫内膜炎[39]。由此可见，白藜芦醇可利用其抗炎、抗氧化和雌激素作用治疗盆腔炎性疾病，尤其是治疗子宫内膜炎。

4.5. 其他

研究表明，对PID有治疗和影响作用的中药单体成分还有连翘提取物、白头翁皂苷B4、菝葜总黄酮、芹菜素、菊苣酸、淫羊藿苷、柴胡皂苷A等。连翘提取物中的单体成分如连翘酯苷、连翘苷、槲皮素、芦丁、连翘脂素等抗炎有效成分主要通过影响NF-κB、JAK-STAT和MAPK信号通路发挥抗炎功效[40]-[42]。张永会[43]等在研究中发现连翘提取物能通过影响NF-κB通路和提高NF-γ水平改善CPID大鼠的炎症水平，阻止盆腔炎纤维化的发展。白头翁皂苷B4是来源于毛茛科植物白头翁干燥根的五环三萜皂苷类化合物，具有抗炎、镇痛、抗氧化、增强免疫的活性作用[44] [45]。IL-6等促炎症细胞因子可通过参与机体的炎症、感染激活慢性子宫内膜炎的炎症反应[46]。IL-6与IL-6受体结合形成的复合物可激活JAK/STAT通路，进而调控炎性细胞因子的表达，实现保护机体并抗炎的作用[47] [48]。一项动物实验发现白头翁皂苷B4能通过对IL-6、STAT3通路的下调，降低炎症因子IL-6的释放，改善慢性子宫内膜炎的炎症反应[49]。菝葜总黄酮能抑制大鼠子宫组织中IL-1β与IL-6的表达，上调IL-4、IL-10的表达水平，从而发挥其抗炎作用，并通过减轻子宫内膜增生及纤维化达到治疗CPID的作用[50]。另一项研究发现菝葜总黄酮能通过调节TLR-4介导的MyD88/NF-κB/MAPK和PI3K/Akt信号通路抑制炎症反应[51]。除此之外，菝葜总黄酮的抗炎和抗纤维化作用也与抑制ERK1/2和TGF-β/Smad2/3信号通路有关[52]。有研究表明子宫内膜炎的发病机制与铁死亡和氧化应激有关，铁死亡的核心机制是由细胞脂质过氧化和铁积累引起的[53] [54]。Nrf2对子宫内膜炎具有保护作用，激活Nrf2可通过诱导多种细胞保护酶，如HO-1，防止氧化损伤。研究发现激活Nrf2信号可抑制铁死亡[55] [56]。菊苣酸能通过Nrf2/HO-1信号转导通路抑制铁死亡保护小鼠，抵抗LPS诱导的子宫内膜炎[57]。淫羊藿苷、柴胡皂苷A也通过激活Nrf2信号通路对LPS诱导的子宫内膜炎发挥保护作用。有学者通过研究发现柴胡皂苷A和淫羊藿苷对LPS诱导的子宫内膜炎具有保护作用，其机制可能与激活Nrf2信号通路，抑制NF-κB信号通路，从而抑制炎症反应有关[58] [59]。芹菜素能显著减弱LPS诱导的MPO活性、MDA含量以及炎症因子TNF-α和IL-1β的产生并抑制LPS诱导的NF-κB活化，从而达到对子宫内膜炎的保护作用[60]。

5. 小结与展望

本篇从药理方面研究中药单体及其有效成分对PID的作用，用西医的实验研究佐证中医中药的治疗效用，发现金刚藤多糖、白藜芦醇、白芍总苷、丹皮酚等多种中药单体成分，能够通过NF-κB、TLR4、JAK-STAT、Nrf2/HO-1、ERK1/2、MAPK等信号通路发挥抗炎、抗氧化应激、抗纤维化、降低血液黏度、抑制细胞凋亡、调节机体免疫、抑制铁死亡、镇痛等作用，在防治PID中表现出巨大潜力。

目前对于中药单体治疗PID的相关研究更多停留在动物实验阶段，临床研究较少，对于临床患者的治疗效果和机制还不明确，未来应注重研究中药单体对于PID临床患者的疗效和机制，不断摸索和研究更多治疗PID的中药单体，为临床提供新的方法。其次，目前学界缺乏将中药单体成分与中医辨证论治、中药的升降浮沉建立联系的新研究，未来可以在这方面进行进一步的探究。

基金项目

黑龙江省中医药科研项目(2YW202023-014)。

NOTES

^*通讯作者。