GLCCI1基因在儿童激素抵抗性哮喘的研究进展

Research Progress of GLCCI1 Gene in Children with Hormone-Resistant Asthma

摘要: 支气管哮喘是中国儿童常见的慢性肺部疾病，对于哮喘急性期的药物治疗主要是全身应用糖皮质激素(GC)、哮喘缓解期的药物主要是吸入性糖皮质激素(ICS)，其中有一部分成人、儿童使用GC治疗后效果仍然不理想，这不利于哮喘儿童的治疗及预后。有越来越多的研究表明糖皮质激素诱导的转录本1 (GLCCI1)基因在哮喘发生及GC治疗中发挥重要作用。本文将在GLCCI1基因多态性在糖皮质激素抵抗性哮喘(SRA)的影响方面进行阐述。

Abstract: Bronchial asthma is a common chronic lung disease in Chinese children. For acute stage of asthma, systemic glucocorticoid (GC) is the main drug treatment, and for asthma remission stage, inhaled glucocorticoid (ICS) is the main drug treatment. Some adults and children still have unsatisfactory effects after GC treatment, which is not conducive to the treatment and prognosis of children with asthma. More and more studies have shown that glucocorticoid-induced transcript 1 (GLCCI1) gene plays an important role in asthma development and GC treatment. This article will discuss the effect of GLCCI1 gene polymorphism on glucocorticoid-resistant asthma (SRA).

1. 背景

哮喘是儿童时期常见的慢性呼吸系统疾病，其反复发作影响患儿学习、生活、生长发育，也会增加成人期患COPD的风险[1]，给家庭及社会带来较大的精神和经济负担[2]。儿童支气管哮喘的发病率呈增多的趋势，但其诊断与控制水平仍然不高[3]。我国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》明确指出，儿童哮喘急性发作早期应用大剂量ICS有助于控制急性发作[3]，ICS也是稳定期哮喘的维持治疗的首选药物，大多数哮喘患儿在使用GC后短期内临床症状及病理生理变化得到明显好转，为激素敏感性哮喘(steroid sensitive asthma, SSA)；但也有部分患者对大剂量的GC治疗临床反应差，疗效不理想，为激素抵抗性哮喘(steroid resistant asthma, SRA) [4]或难治性哮喘(refractory asthma, RA) [5]。这部分哮喘患者几乎全部已经进展至重度哮喘阶段，其小气道的结构和功能不可逆转[6]。

2. GLCCI1基因和GLCCI1蛋白

GLCCI1是一个蛋白偶联基因[7]，位于第七号染色体短臂2区1带第3亚带(7p21.3) [8]，包括8个外显子[9]，是在一个使用逆转录酶的人体组织中表达的[10]，在全身多个组织器官中均有表达。Kiuchi [11]等人通过敲低胸腺细胞中的GLCCI1基因导致凋亡激活，推测GLCCI1在DP T细胞中作为抗凋亡分子发挥作用。几乎所有的疾病均与此基因有关[12]，其基因序列存在多个单核苷酸多态性位点(SNP) [8]。在周淑新的研究汇报中提出[13]在534 290 SNPs中rs37972和rs37973两者均与GLCCI1表达减少相关。此基因在肺细胞和免疫细胞中表达，在哮喘条件下使用糖皮质激素，GLCCI1的表达会增加[14]。Kiuchi [11]等人首次指出GLCCI1是一种微管蛋白相关蛋白，是GC作用时增强表达的转录物，在胸腺的DP T细胞中大量表达，在氨基酸残基200~204处具有该序列。

3. GLCCI1基因多态性在儿童SRA的作用机制

3.1. GLCCI1基因与哮喘发生的关系

在2017年邱玉明[15]等人提出我国汉族哮喘患者及健康者GLCCI1基因rs37973位点均存在基因多态现象(其基因表型包括AA、AG和GG)，相对A等位基因而言，突变G等位基因能显著增加哮喘发生的风险。该文章只提出了哮喘的发生与rs37973位点的G等位基因存在有关，并没有研究GLCCI1基因体与哮喘治疗效果的关系。由于这些文章都是基于中国汉族成人，GLCCI1基因rs37973位点的G等位基因对于儿童哮喘的发生及ICS的治效还需进一步研究证实。

Xun [16]等人后来又发现GLCCI1不仅仅影响GC的治疗还参与哮喘的发生，在此文章中还提到GLCC 1基因表达增强可以与WD重复结构域45 B (WDR 45 B)结合抑制GLCCI1的表达从而抑制气道上皮细胞(AEC)的自噬，表达减少可促进AEC的自噬。Fucan [17]等人的研究提出IL4会诱导B细胞的自噬，B细胞自噬通过多种机制参与哮喘的发生及恶化哮喘的发展，薛庆辉等人[18]研究发现，在重度及危重度哮喘组中存在严重的细胞自噬。在陈芬[19]的研究中发现，哮喘患儿病情越严重，IL4值越高。IL4是否可以作为诊断SRA的相关因子还需进一步研究。GLCCI1表达缺乏通过诱导促炎型巨噬细胞活化进而加重哮喘并诱导激素敏感性降低[20]。如果找到细胞自噬的特异性因子，有助于哮喘的诊断及更好的治疗。

3.2. GLCCI1与哮喘严重程度的关系

Hu [21]等人研究表明，哮喘患者肺功能变化与GLCCI1表达变化呈显著正相关。Keita Hirai [22]等人的研究提出GLCCI1 rs37973基因变异体与哮喘对GC治疗的反应有关，与哮喘严重程度之间没有关系。在后来Jiang [23]等人的研究中首次提出哮喘患者存在GLCCI1低甲基化，GLCCI1基因5′-UTR甲基化与其表达呈正相关，该基因的甲基化或表达改变可能影响T或B淋巴细胞的功能，进而影响哮喘的进展。他们发现在众多CPG位点中发现CpG47与哮喘严重程度独立相关，CpG47与FEV1具有良好的一致性，并预测哮喘严重程度的生物标志物，但是预测的准确性还尚未见报道，还需进一步验证。

3.3. GLCCI1在ICS治疗中的作用机制

早在1996年Izuhara [24]等人提出GLCCI1基因是接受长期ICS治疗的日本哮喘患者肺功能下降的风险因素。现在对于GLCCI1导致GC疗效差的机制的研究越来越多。Huang [25]等人提出，GLCCI1基因可以作为中国汉族哮喘患儿ICS疗效的特异性因子。Li [26]等人的研究表明rs37973突变基因型患者对ICS治疗反应差可能与哮喘患者肾上腺素和皮质醇浓度较低有关。然而，rs37973如何影响肾上腺分泌的确切机制还需要更深入的研究。该研究是在中国汉族成人中做的实验，由于成人和儿童的生理基础和激素分泌水平的不同，此观点是否能应用于中国儿童，还需要深入研究证明。蒋媛媛等人[20]通过实验提出GLCCI1表达的缺乏会使GC疗效明显减弱，这种GC不敏感现象与哮喘患者促炎型巨噬细胞增加有直接关系。在2021年Hu [27]等人研究发现，GLCCI1缺陷通过增加IRF1 (干扰素调节因子1)-GRIP1 (糖皮质激素受体相互作用蛋白1)复合物和IRF3-GRIP1复合物结合而减少GR-GRIP1结合导致GC不敏感。GLCCI1基因rs37973位点可能会下调GLCCI1基因的表达，减少炎症细胞因子凋亡，从而导致机体对ICS的治疗反应较差[8]。在2021年李晓辉等人的研究中提出[28]以GLCCI1基因rs37973位点的AA基因型哮喘患儿肺功能(第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1占预计值百分比(FEV1%pred)、当FEV1下降至基线的20%时患儿累计吸入刺激物的剂量(PD20-FEV1))改善情况最为明显，在哮喘患儿的GLCCI1基因rs37973位点(AA型、AG型、GG型)中以AA基因型患儿气道炎症病变最为严重有关，故治疗后肺功能好转更加明显。在之后2023年Feng [29]等人的研究提出，由于rs37973位点的G等位基因的存在GLCCI1基因体减弱了ICS的疗效。

4. 小结

目前GLCCI1基因对GC疗效的研究越来越多，但是对该基因如何影响GC发挥作用的机制还需继续深入研究。有人提出GLCCI1可能在一定程度上被认为是ICS疗效的预测因子，其中G等位基因的存在会增加哮喘发生的风险；GLCCI1甲基化位点可能有助于检测哮喘和哮喘严重程度；找到细胞自噬的特异性因子，也有助于哮喘的诊断及治疗。进行基因检测会增加对该患儿哮喘患病风险、治疗效果以及严重程度的评估，可以更好地个体化地治疗哮喘。

基金项目

基金编号：2021MS8130。

NOTES

^*通讯作者。