钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的心血管和肾脏获益

Cardiovascular and Renal Benefits of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors

摘要: 钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)是一种新型的降糖药物，通过减少近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄来降低血糖。临床研究表明，SGLT2i能显著改善心血管和肾脏结局的临床获益，并具有良好的安全性。促使2型糖尿病的治疗从单一的控制血糖转向改善心血管和肾脏临床预后，从而降低2型糖尿病患者的全因死亡风险。本文从其临床获益证据、作用机制和药物安全性3个方面进行综述。

Abstract: Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) are novel hypoglycemic agents that lower blood glucose by decreasing glucose reabsorption in proximal tubules and increasing urinary glucose excretion. Clinical studies have shown that SGLT2i can significantly improve the clinical benefit of cardiovascular and renal outcomes, and have a favorable safety profile. It has led to a shift in the treatment of type 2 diabetes from single glycemic control to improvement of cardiovascular and renal clinical prognosis, thereby reducing the risk of all-cause mortality in patients with type 2 diabetes mellitus. This article reviews the evidence of clinical benefit, mechanism of action and safety of SGLT2i.

1. 引言

流行病学调查显示，我国成人糖尿病患病率为11.2% [1]。未诊断的糖尿病比例较高，2017年全国调查结果显示，新诊断的糖尿病患者占总糖尿病人数的54% [2]。而动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)和(或)慢性肾脏疾病(CKD)是2型糖尿病(T2DM)常见的合并疾病，同时也是T2DM患者致残和致死的首要原因[3]。近些年大量国内外临床研究进行了糖尿病相关心血管结局研究(CVOT)和(或)肾脏结局研究(ROT)证实了钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)心血管及肾脏安全性和临床获益(表1) [4]-[7]。促使2型糖尿病的治疗从单一的控制血糖到改善心血管和肾脏临床预后，从而降低2型糖尿病患者的全因死亡风险。

2. 钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)

2.1. 钠–葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)

包括SGLT-1和SGLT-2两个亚型。生理状态下，葡萄糖经SGLT-1与SGLT-2完全重吸收，而糖尿病患者由于血糖升高，SGLT-2的转运能力增加，葡萄糖和钠离子在近端肾小管的重吸收增加，流经致密斑的钠离子减少，局部释放肾素–血管紧张素，从而引起出球小动脉收缩和继发性入球小动脉扩张，肾小球灌注增加，导致肾小球压力及滤过大幅增加，球管反馈受损。SGLT2i可使葡萄糖和钠离子在近端肾小管的重吸收减少，流经致密斑的钠离子含量增加，入球小动脉收缩，管球反馈修复，肾小球压力降低，使肾小球滤过率恢复正常，此时尿糖排泄明显增加[8]。总之，SGLT2i就是通过抑制近曲小管中的SGLT-2，抑制尿液中葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，增加尿糖排泄，从而发挥降血糖的作用。

2.2. SGLT2i改善心血管和肾脏结局的临床证据

2.2.1. DAPA-CKD研究[4]

一项随机、双盲、多中心研究，共纳入4304例糖尿病和非糖尿病CKD〔尿白蛋白/肌酐比值(UACR) ≥ 200 mg/g且估计肾小球滤过率(eGFR) 25~75 ml/min/1.73 m²〕患者进行的随机对照试验，随机接受达格列净10 mg每日一次或安慰剂作为标准治疗的辅助治疗，主要终点是eGFR持续下降至少50%、终末期肾脏疾病或肾脏或心血管死亡的复合终点；关键次要终点包括肾脏复合终点(作为主要终点，无心血管死亡)、心血管死亡或因心力衰竭住院的复合终点和全因死亡率。结果显示：无论有无糖尿病，接受了10 mg达格列净与安慰剂相比复合性终点事件发生风险降低39%，使肾脏主要终点发生风险降低44%。

2.2.2. DAPA-HF研究[5]

随机分配了伴和不伴2型糖尿病的心力衰竭患者共计4744名(eGFR < 60 ml/min/1.73 m²)。将达格列净10 mg每日一次加标准治疗与安慰剂进行比较，根据基线时的eGFR类别(<60和≥60 ml·min/1.73 m²)计算主要结局(心血管死亡或心力衰竭恶化)的发生率，并使用基线时的eGFR作为连续指标。还计算了次要心血管结局和预先规定的复合肾脏结局(eGFR持续下降 ≥ 50%、终末期肾病或肾性死亡)，以及eGFR随时间的下降值。结论：在心力衰竭患者中，与安慰剂相比，无论基线肾功能如何，达格列净均改善了发病率、死亡率和症状。虽与安慰剂组的复合肾脏结局无差异，但接受达格列净的患者肾功能下降更慢，接受达格列净的患者心力衰竭恶化复合终点降低26%，全因死亡风险降低17%。该研究局限性是肾脏终点数量较少，限制了评估达格列净对肾脏结局的获益。

2.2.3. EMPA-KIDNEY研究[6]

一项随机、对照、多中心III期临床试验，将6609名受试者随机分配至恩格列净组(10 mg，每日一次)和安慰剂组，随访周期中位数为2.0年。主要结局是肾脏疾病进展(终末期肾脏疾病，持续eGFR < 10 ml/min/1.73 m²，eGFR持续下降40%或肾死亡)或心血管原因死亡的复合终点。关键次要终点为因心力衰竭住院或心血管死亡、全因住院(首次和随后合并)、全因死亡。结果：恩格列净减缓了eGFR的下降，将肾脏疾病进展或心血管原因死亡的主要结局风险降低约28%，全因住院的风险也降低了14%。恩格列净降低了不同原发性肾脏疾病患者中肾脏疾病进展的风险，该研究通过纳入eGFR斜率信息，所提供的分析大大增加了DAPA-CKD的既往数据、心血管结局、住院、血压、蛋白尿和安全性。

2.2.4. CREDENCE研究[7]

该研究为一项双盲、随机试验，将4401名受试者随机分配为卡格列净组(每日100 mg)或安慰剂组。入组标准：肾小球滤过率(eGFR)为30至<90 ml/min/1.73 m²、尿白蛋白与肌酐比值(uACR) 300至5000 mg/g，并接受了肾素–血管紧张素系统阻断治疗。主要结局是终末期肾病(透析 ≥ 30天、移植或eGFR < 15 ml/min/1.73 m²)、血清肌酐水平加倍或肾或心血管原因死亡的复合终点。研究结果：卡格列净组主要结局的相对风险比安慰剂组低30%，终末期肾病、肌酐水平加倍或肾脏原因死亡的肾脏复合结局的相对风险降低34%，终末期肾病的相对危险性降低32%。卡格列净组的心血管死亡、心肌梗死或卒中风险下降20%，心力衰竭住院风险则降低39%。

2.2.5. 小结

在DAPA-HF研究中，心衰病史者达100%，显著降低了心衰住院风险(−30%)，且心衰获益人群拓展到了非糖尿病患者(纳入非糖尿病患者占比55%)。CREDENCE研究中主要复合结局比安慰剂组低30%，同时3P-MACE风险下降了20%，在降低心力衰竭住院风险上尤为突出，与安慰剂相比风险下降39%，为SGLT2i治疗T2DM合并CKD患者，为同时改善肾脏及心血管预后提供了直接证据。最新的EMPA-KIDNEY研究中，恩格列净主要复合结局风险下降28%，降低了不同原发性肾脏疾病患者中肾脏疾病进展的风险，这些分析还包括大量患有其他非糖尿病原因的慢性肾病患者，特别是高血压或肾血管疾病，并且将eGFR扩展至20 ml/min/1.73 m²左右的广泛范围内，扩展了uACR低于200 mg/g的慢性肾患者的可用信息，与其他相关临床研究结果获益一致，大大增加了现有的证据。因此，无论对于病合并ASCVD或心血管高风险因素的T2DM患者，SGLT2i具有非常明确的改善心血管结局的作用，其中对于心力衰竭的改善尤为突出，同时也延缓肾脏疾病进展，均显示出对肾脏的保护作用。

Table 1. Study on SGLT2i improving cardiovascular and renal outcomes

表1. SGLT2i改善心血管和肾脏结局的研究

参数	DAPA-CKD研究[4]	DAPA-HF研究[5]	EMPA-KIDNEY研究[6]	CREDENCE研究[7]
药物名称	达格列净	达格列净	恩格列净	卡格列净
剂量(mg)	10 mg qd	10 mg qd	10 mg qd	100 mg qd
样本量(例)	4304	4744	6609	4401
平均年龄(岁)	62	66.3	63.8	63.0
平均糖化血红蛋白基线(%)	7.8	-	-	8.3
合并ASCVD [例(%)]	-	-	1765 (26.7)	2220 (50.4)
心衰病史[例(%)]	468 (10.9)	4744 (100.0)	-	652 (14.8)
随访周期中位数(年)	2.4	1.5	2.0	2.6
3P-MACE [HR 95% CI)]	0.74 (0.56~0.98)	-	-	0.80 (0.67~0.95)
心血管死亡	0.70 (0.53~0.92)	0.82 (0.69~0.98)	-	0.78 (0.61~1.00)
心力衰竭住院[HR (95% CI)]	0.79 (0.40~1.55)	0.70 (0.59~0.83)	-	0.61 (0.47~0.80)
肾脏结局[HR (95% CI)]	-	0.71 (0.44~1.16)	0.71 (0.62~0.81)	0.70 (0.59~0.82)
全因死亡[HR (95% CI)]	0.63 (0.56~0.98)	0.83 (0.68~1.02)	0.87 (0.70~1.08)	0.83 (0.68~1.02)
主要复合结局[HR (95% CI)]	0.57 (0.52~0.72)	0.74 (0.64~0.86)	0.72 (0.64~0.82)	0.70 (0.59~0.82)

注：ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；3P-MACE：指心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中事件的总和；ESKD：终末期肾病，包括eGFR < 15 ml/(min·1.73 m²)持续 ≥ 28 d，持续透析或肾移植。DAPA-HF研究中肾脏结局指eGFR持续下降超过50%或ESKD或因肾脏原因死亡；CREDENCE研究中肾脏结局指ESKD，血肌酐加倍或者因为肾脏疾病或心血管疾病死亡的综合事件；EMPA-KIDNEY研究中肾脏结局指eGFR较随机化持续下降 ≥ 40%、ESKD、eGFR持续低于10 ml/min/1·73 m²或肾衰竭死亡；-：无。

2.3. SGLT2i心血管和肾脏获益的机制

2.3.1. 调节电解质

研究发现，心衰患者Na⁺/H⁺逆向转运蛋白(NHEs)活性升高，从而导致胞质Na⁺、Ca²⁺升高，而线粒体Ca²⁺下降，引起心肌功能障碍[9]。SGLT2i能够直接抑制NHE3活性肾小管。

Na⁺重吸收减少，增加线粒体内Ca²⁺含量，逆转心衰患者的电解质失常[10]。同时，SGLT2i通过降低NHE3活性，降低钠和葡萄糖的重吸收，改善液体潴留和高血糖状态，重建管球反馈，改善肾脏功能。

2.3.2. 控制血压

高血压对心脏及肾脏血管直接产生损伤是导致心肾功能恶化的重要原因，SGLT2i可通过渗透性利尿、抑制交感神经、改善内皮功能等降低血压或改善心肾血管系统。实验发现[11] SGLT2i可显著降低糖尿病大鼠尿中血管紧张素II和血管紧张素原的排泄水平，表明SGLT2i可通过抑制肾内RAS系统激活延缓心肾功能恶化。SGLT2i可上调一氧化氮的生物利用度，舒张血管内皮细胞，这也可能是降压机制之一[12]。

2.3.3. 参与调节代谢

糖尿病通常伴有代谢综合征，表现为高血糖、高脂血症和高尿酸，SGLT2i可通过调节代谢改善心肾功能。SGLT2i通过降糖使胰岛素分泌下降，代偿性增加了胰高血糖素释放，而胰岛素促进胞外基质增殖而损害肾功能，胰高血糖素可舒张血管有益于灌注[13]。SGLT2i促进脂肪酸的β-氧化，增加酮体生成，改善胰岛素抵抗的同时降低血脂，通过缓解动脉硬化，从而起到心血管保护作用。高尿酸损伤内皮细胞，介导炎性反应，葡萄糖转运蛋白9 (GLUT-9)是主要的尿酸转运体，SGLT2i通过降低GLUT-9活性，抑制尿酸在近端小管重吸收，从而增加尿酸排泄[14]，减轻心血管及肾脏损伤。

2.3.4. 减轻纤维化

纤维化在心衰及肾脏功能恶化的发生和发展中发挥着重要作用。有研究发现[15]，恩格列净可明显缓解心肌间质及冠状动脉纤维化，减轻冠状动脉内膜增厚，改善血管扩张功能，从而减轻心血管损伤。Korbut等[16]发现糖尿病或非糖尿病小鼠中，SGLT2i可以剂量依赖性方式减少肾小球系膜扩张、巨噬细胞浸润和间质纤维化。

2.3.5. 抗炎、抗氧化应激

慢性炎症、氧化应激是心血管恶化及CKD发生发展的因素之一，持续高血糖刺激促炎因子、活性氧(ROS)产生增加。研究表明，SGLT2i可使肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6、瘦素、TNF受体1、纤连蛋白1等多种致炎因子水平降低[17]，从而延缓心血管及肾脏损伤。

2.4. SGLT2i常见不良反应

2.4.1. 泌尿生殖道感染

SGLT2i导致的持续高尿糖环境增加了尿路感染和生殖器真菌感染风险[18]。多为轻中度细菌或真菌感染，注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持排尿通畅，可减少感染的发生，抗感染治疗有效。

2.4.2. 糖尿病酮症酸中毒

少见但严重，SGLT2i可使2型糖尿病患者DKA的发生风险增加至少7倍，其中约70%为非高血糖性酮症酸中毒(euDKA)。SGLT2i相关euDKA患者症状不明显，而且在SGLT2i治疗中，会出现血糖被控制的情况下血酮依然升高的现象，与以往随着血糖降低酮症消失不同，因而易延误诊断[19]。怀疑或确诊DKA后应立即停用SGLT2i并迅速开始治疗。

2.4.3. 血容量不足

SGLT2i所导致血容量不足的情况下，注意发生低血压及肾功能不全的风险，当肾小球滤过率低于45 ml/min/1.73 m²时，不建议使用SGLT2i [3]。

3. 讨论

综上所述，本文主要从临床获益证据、作用机制和药物安全性3个方面总结了新型降糖药SGLT2i。T2DM常常合并ASCVD、CKD，因此建议对于已诊断为其中之一的患者，应该首先考虑选用已被证实改善心血管和肾脏结局的SGLT2i，并及早启动治疗，以降低ASCVD和心力衰竭风险，延缓肾脏恶化进展，改善患者生存质量和延长患者寿命。

NOTES

^*通讯作者。