非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂在临床的应用进展

Progress in Clinical Application of Nonsteroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonists

摘要: 盐皮质激素受体(MR)在全身广泛表达，过度的激活被认为与心肾及其他血管系统的纤维化有关，因此，阻断该受体是临床工作中重要的治疗靶点。根据药物结构可分为第1代甾体类盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯、第2代甾体类盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮以及第3代非甾体盐皮质激素受体拮抗剂。非奈利酮作为人工合成的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，已经有大量临床试验证明，其对糖尿病肾脏疾病患者及心力衰竭患者的治疗有效性及安全性；考虑到MR在全身的广泛表达，非奈利酮也在降低血压、干预房颤方面发挥了治疗效果，以及部分临床前试验中也证实了非奈利酮对心肌代谢及骨代谢的作用。本综述将重点总结第3代MRA非奈利酮在目前临床中的应用进展。

Abstract: Mineralocorticoid receptors (MR) are widely expressed in the body and their overactivation is thought to be associated with the fibrosis of the heart, kidney and other vascular systems. Therefore, blocking this receptor is an important therapeutic target in our clinical work. According to the structure features, the mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) include the first generation of MRAs such as spironolactone, the second generation of MRAs eplenone and the third generation of non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists. As a synthetic nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist, a large number of clinical trials have proved finerenone’s efficacy and safety in the treatment of diabetic kidney disease and heart failure patients. Considering the widespread expression of MR throughout the body, finerenone has also played a therapeutic effect in lowering blood pressure and intervening in atrial fibrillation, and some preclinical trials have also confirmed the effects of finerenone on myocardial metabolism and bone metabolism. This review will focus on the current clinical application of the third generation MRA finerenone.

1. 引言

盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR)被过度激活后，将会导致心肾及其他血管系统的纤维化，促进疾病的进展。非奈利酮作为第3代非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)，与前两代相比，其不良反应较少，高血钾风险低，安全性好，在汇总数据中，接受非奈利酮治疗的患者中有14.0%报告了高钾血症事件，而我国国产的螺内酯片，即使与噻嗪类利尿药合用，高钾血症的发生率仍可达8.6%~26%，应用依普利酮的患者有21.1%的患者血钾浓度超过了5.5 mmol/L。目前主要广泛应用于2型糖尿病肾脏疾病患者的心肾保护，现就其治疗机制、临床作用和安全性的相关研究进行综述，为临床使用第3代MRA提供证据和思路。

2. 盐皮质激素受体拮抗剂

盐皮质激素受体(MR)在我们身体代谢中调节人体内体液、电解质平衡以及维持血流动力学的稳态。与其甾体配体(主要是醛固酮和皮质醇)结合后激活参与调节转录。然而，MR也通过独立于基因转录的通路表现出额外的影响。

目前已经证实，在慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者和2型糖尿病患者中，MR会被过度激活，并且与心血管风险增加有关[1]。MR的过度激活会诱发器官组织中的炎症和纤维化，从而导致疾病的进展[1]。螺内酯是第1代MRA，化学结构与醛固酮(aldosterone, ALD)相近，竞争性拮抗醛固酮受体，抑制K⁻/Na⁺交换，起到保钾、利尿作用。在目前的临床工作中，螺内酯在心力衰竭的治疗中发挥着重要的作用，对延缓肾功能异常方面具有潜力[2]。但用于CKD患者时有引起高钾血症的潜在风险，且不能实现对MR活性和选择性的良好平衡，会引起男性乳腺发育等不良反应[3]；第2代MRA依普利酮相较于螺内酯，对MR的选择性提高了，可是抑制醛固酮逃逸的作用相对较弱，长期需加大剂量或联用，依然无法克服甾体类MRA固有的副作用，如阴道出血等相关不良反应[4]。

3. 非奈利酮的治疗机制

非奈利酮(Finerenone)是德国拜耳公司研发的第3代MRA。是在二氢吡啶的基础上构成的类似物。二氢吡啶具有阻滞L型钙离子通道的作用，其各种衍生物常用于治疗高血压等各种心血管疾病，且能拮抗醛固酮的活性[5]。

非奈利酮在组织中阻断MR介导的钠重吸收和MR过度激活，是其治疗CKD和心衰的主要机制[6]。可能由于药物的亲脂性和极性不同，从而导致组织分布和细胞通透性不同，非奈利酮对MR具有高效价和选择性。因此相较于一二代MRA来说，非奈利酮不良反应以及高钾血症的风险都明显减少。

4. 非奈利酮的应用

(一) 非奈利酮治疗肾脏疾病

糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病患者的微血管病变导致的并发症的一种，也是终末期肾病(end-stage kidney disease, ESKD)的主要原因。其发病机制主要跟糖脂代谢紊乱、氧化应激、炎症通路、纤维化信号传导、肾小球的高血压有关[7]。MR过度激活导致肾小球肥大、硬化和肾纤维化、肾血流量减少，最终导致肾损伤和肾功能不全。非奈利酮可通过减轻氧化应激来减少CKD患者的蛋白尿，从而对糖尿病及DKD患者有所获益。一项FIFELTY汇总分析显示[8]，对2型糖尿病患者来说，与安慰剂组相比，非奈利酮组的复合肾脏结局(肾衰竭首次发作的时间、估计肾小球滤过率(ertimated glomerular filtration, eGFR)在≥4周内从基线持续下降≥57%、或肾性死亡)的发生率显著降低，ESKD的发生率也降低了20%。

(二) 非奈利酮治疗心力衰竭

醛固酮与MR结合后，导致体内水钠潴留、血压升高、内皮功能障碍，最终出现器官病理改变，如心脏及肾脏的病理性纤维化、肥大和炎症，而上述机制与射血分数的水平无关，均在HF进展中起到作用[1]。《中国心力衰竭基层诊断和治疗指南(2024)》也指出[2]，对有症状的HFrEF患者，推荐使用MRA降低心衰死亡率和住院率。一项荟萃分析[9]将32项随机试验纳入分析，将全因死亡率、心血管原因死亡或因心血管原因首次住院的复合死亡率作为主要疗效结局，非奈利酮相较于其他MRAs展现出一定的安全性差异。纳入研究的MRA中(螺内酯、依普利酮、非奈利酮和canrenone)，非奈利酮是最安全的MRA，安全性与安慰剂相似，在所有的安全性结果中排名一直第一，在任何不良事件、肾损伤和停药率方面，非奈利酮与其他MRA相比，它明显更加安全。

(三) 非奈利酮治疗高血压

一项基础研究发现[10]，非奈利酮可以提高一氧化氮的利用率以及降低超氧化物歧化酶活性的超氧阴离子水平，改善遗传性慢性肾脏病大鼠模型中内皮功能障碍、降低其收缩压。因此近年来，醛固酮成为一个新的治疗高血压的靶点。最近对ARTS-DN (盐皮质激素受体拮抗剂耐受性研究–糖尿病肾病)试验的子分析表明[11]，非奈利酮可显著降低动态血压水平，与安慰剂相比，非奈利酮在清醒和睡眠期间始终能降低动态收缩压。

与此同时，在改善生活方式的基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药(包括一种噻嗪类利尿剂)至少治疗4周后，血压水平仍在目标水平之上，在排除继发性高血压之后，可称为难治性高血压。在难治性高血压血压管理中国专家共识[12]中，MRA推荐为第四种降压药物的选择。在Giulia Nardoianni等人的一项meta分析中表示[13]，MRA，主要是螺内酯，已被证实可有效降低患者的血压。而对于非奈利酮这种第三代MRA来说，基于目前的研究，选择了来自晚期CKD和2型糖尿病的RH患者来评估降压效果，从基线到第17周，非奈利酮组的诊室收缩压降低−7.1 mmHg，安慰剂组降低−1.3 mmHg (组间差异−5.74 mmHg，P < 0.0001)。因此对合并高血压的肾病患者或糖尿病患者，应用非奈利酮可能会从中有所获益。

(四) 非奈利酮干预房颤

醛固酮引起心律失常的底物是心房纤维化，MRA的抗纤维化作用可能是其减少房颤事件发生的作用机制。一项meta分析[14]纳入了23项随机对照试验，分析了13,358例接受了干预的房颤患者。其中22项随机对照试验表明，与对照组或安慰剂组相比，随机分配MRAs可显著降低新发或复发性房颤事件的风险，且该结果与患者是否存在心衰或左心室功能障碍无关，并且MRAs在减少房颤事件方面对CKD患者有显著益处。但根据频率分析，非奈利酮对新发和复发性房颤具有中性作用，效果不如螺内酯显著；根据SUCRA值，螺内酯被确定为减少AF事件的最佳方案(SUCRA 0.731)，其次是依普利酮(SUCRA 0.703)、非奈利酮(SUCRA 0.463)和安慰剂(SUCRA 0.103)。这表明非奈利酮虽具有干预AF的治疗效果，但螺内酯仍是最佳治疗选择。

5. 非奈利酮的临床前研究

基于非奈利酮的机制，其对心肌细胞的凋亡和骨代谢也发挥着重要的作用。

根据2024年ESC心力衰竭协会和ESC心肌和心包疾病工作组的临床共识声明，糖尿病心肌病被描述为存在糖尿病的收缩期和/或舒张期心肌功能障碍。金涛[15]的一项动物研究显示，他通过建立糖尿病大鼠模型，探究非奈利酮对糖尿病大鼠心脏的影响及机制。结果显示非奈利酮可显著改善糖尿病大鼠及心功能障碍，拮抗糖尿病大鼠心脏的心肌纤维化和凋亡，并未显著影响其血糖血脂水平。王丽华等人[16]通过构建糖尿病心肌细胞体外模型，结果显示非奈利酮可减轻高糖诱导的肥厚性心肌病细胞的凋亡。

另一方面，一项动物研究显示[17]，高水平糖皮质激素的怀孕大鼠产下的胎鼠骨组织RAAS系统过度激活，最终胎鼠的体长和骨矿物质含量都受到了负面影响。同时一项有关老龄小鼠的研究发现骨组织中血管紧张素II的表达增加。这说明在骨骼发育及骨骼衰老中，RAAS系统都是重要的一环。RAAS系统的过度激活导致了骨代谢紊乱。

不过该两项研究发现暂时没有临床的数据和应用，只基于基础研究和动物实验，MRA可抑制骨骼局部RAAS系统的活性，减轻高糖诱导的肥厚性心肌病细胞的凋亡，或许可为骨质疏松患者，尤其是糖尿病肾脏疾病合并骨质疏松，以及糖尿病合并心肌功能障碍的患者提供治疗新思路。

6. 非奈利酮的安全性

一项荟萃分析研究了MRA对亚洲和非亚洲慢性肾脏病的肾脏影响和安全性[17]：与安慰剂相比，总体不良事件的发生率没有显著差异，但相对于非亚洲人群来说，亚洲人群的高钾血症和eGFR下降≥30%的发生率更高，但无高钾血症导致死亡。

FINEARTS-HF是一项全球性、多中心、事件驱动的随机试验，对LVEF ≥ 40%的有症状的HF患者口服非奈利酮并匹配安慰剂进行评估[18]。使用非奈利酮10 mg每日一次或5 mg每日两次均会导致血清钾平均值增加，但均低于螺内酯组；对NT-proBNP的降低的比例与依普利酮组相似。在3期试验中，非奈利酮将复合心血管事件的风险降低了13%。目前该试验仍在进行中，用以评估非奈利酮疗效和安全性[8]。一项中国的meta分析表示[19]：在治疗心衰时，非奈利酮组的不良事件风险与安慰剂类似(R = 0.95)，且比依普利酮的不良事件风险更低；高钾血症的风险高于安慰剂组但低于依普利酮。

总的来说，在众多临床随机对照实验中，非奈利酮都表现出了比其他MRA更好的安全性。

7. 总结与展望

目前还有其他非甾体类MRA，如艾沙利酮(esaxerenone)，在2022年在日本获批用于治疗高血压。日本一项前瞻性研究，探索了艾沙利酮在肾素–血管紧张素系统抑制剂或钙通道阻滞剂的未控制高血压和左心室肥厚中的疗效和安全性[20]。结果表示从基线到治疗终点，血压、血清N末端脑利钠肽、左心室质量均明显下降，具有统计学意义，且没有出现高钾血症。这表明，对患有左心室肥厚的高血压患者，艾沙利酮是一种具有药物选择且具有心脏保护作用的药物选择。

在某些疾病中，非奈利酮似乎和其他MRA展现出相似的疗效，但当安全性受到关注时，尤其是高钾血症、肾损伤的风险增加的情况下，优先选择非奈利酮似乎更合理。在心衰的研究中，纳入研究的患者大多数没有2型糖尿病，但考虑到非奈利酮目前用于治疗DKD具有相当大的益处，因此对于糖尿病合并心脏疾病的患者来说，其疗效被低估了。考虑到糖尿病常常与其他疾病共存，因此我们还需要更多的研究来探索非甾体MRA在临床实践中的实用性。

NOTES

^*通讯作者。