慢性阻塞性肺病的环境危险因素及相关机制

Environmental Risk Factors and Related Mechanisms of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

摘要: 慢性阻塞性肺病(简称慢阻肺)是一种常见的慢性进行性呼吸系统疾病，主要特征为慢性呼吸道症状及持续气流受限。环境因素在慢阻肺的发病中起着至关重要的作用，本文就慢阻肺的主要环境危险因素及其发病机制的最新研究进展进行综述。

Abstract: Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a common chronic progressive respiratory disease characterized by chronic respiratory symptoms and persistent airflow restriction. Environmental factors play an important role in the pathogenesis of COPD. This article reviews the latest research progress on the main environmental risk factors and pathogenesis of COPD.

1. 引言

慢性阻塞性肺病是一种异质性肺部状态，以慢性呼吸道症状及持续气流受限为特征，主要表现为咳嗽、咳痰及逐渐加重的呼吸困难，随着疾病的进展，后期可出现慢性肺源性心脏病和右心衰竭，且预后不良[1]。根据世界卫生组织的数据显示，慢阻肺是全球第三大死亡原因，全球约有3亿人受其影响，每年超过320万人死亡。据估计，从2020年到2050年，全球25岁以上慢阻肺病例将增加23%，到2050年全球慢阻肺患者将近6亿[2]。尽管遗传因素和个体差异对慢阻肺的发病有一定影响，但环境因素，如烟雾暴露、结核感染、空气污染、职业暴露等被认为是慢阻肺的主要致病因素。了解促进慢阻肺发生发展的环境危险因素及其相关机制将有助于制定更加精确的预防策略和治疗措施，以减轻或治疗慢阻肺的影响。

2. 吸烟相关慢阻肺

2.1. 烟草暴露

1) 慢阻肺风险

众所周知，吸烟是引起慢阻肺的常见危险因素之一，其形式包括主动、被动吸烟。据统计，2019年全球吸烟人数超过11亿，其中30%生活在中国，约有3.5亿人[3]，因而我国烟草负担仍较重。中国东南地区的一项横断面研究表明，当前吸烟者的慢阻肺患病率为21.0%，既往吸烟者为22.8%，从未吸烟者为4.3% [4]，因此，吸烟状况与慢阻肺患病率之间存在显著关系。有争议的是，尽早戒烟可以带来额外的健康收益，然而既往吸烟者患病率比当前吸烟者患病率高，其原因可能与既往吸烟者合并其他慢性疾病，对吸烟相关风险认识较多，更易接受戒烟建议。主动吸烟是目前烟草暴露的主要形式，但被动吸烟也会因非自愿而罹患慢阻肺。香烟燃烧产生的侧流烟被称为二手烟或环境烟草烟雾。众多研究表明，二手烟暴露与慢阻肺风险增加相关，尤其是暴露时间超过5年的患者，此外，二手烟暴露还会增加女性患慢阻肺的风险[5]。孕期及婴幼儿期烟草烟雾暴露与慢阻肺密切相关，Perret等的研究显示，母亲吸烟过多的受试者比母亲未吸烟的受试者患慢阻肺的可能性高2.7倍[6]。Diver等的研究报道表明，儿童期二手烟暴露(儿童期与吸烟者一起生活16~18年)与慢阻肺的较高死亡率相关[7]。总之，烟草暴露在不同时期，以不同形式增加患慢阻肺的风险，应该尽早戒烟以减轻慢阻肺负担。

2) 发病机制

香烟烟雾导致慢阻肺的可能潜在发病机制包括氧化应激、炎症反应、蛋白酶–抗蛋白酶失衡、气道重塑、肺泡壁破坏、坏死性凋亡[8]。一种理论认为，蛋白酶–抗蛋白酶失衡和氧化应激是导致慢阻肺发病的主要机制，吸入肺部的香烟烟雾诱导巨噬细胞和气道上皮细胞活化，释放包括干扰素-γ诱导蛋白10，干扰素-γ诱导的单核因子，白细胞介素(IL)-6、IL-8和白三烯B4在内的趋化因子，这些趋化因子导致中性粒细胞和细胞毒性T细胞(CD8⁺ T)在气道内的积聚，中性粒细胞的积累和过度激活导致杯状细胞粘液分泌过多，而CD8⁺ T细胞分泌蛋白酶、颗粒酶B参与细胞外基质的降解，从而导致与肺气肿相关的组织重塑[9]。在近来的研究中，DNA甲基化与慢阻肺的发生发展密切相关，在涉及慢阻肺相关炎症反应、氧化应激和组织重塑的基因中发现了DNA甲基化模式的改变，这些基因是慢阻肺发病机制的关键过程。此前，Zeng等认为，香烟诱导的氧化应激通过DNA甲基转移酶1介导慢阻肺患者肺细胞凋亡[10]。Lu等的一项研究显示，香烟烟雾暴露可诱导由受体相互作用蛋白激酶3 (RIPK3)和混合谱系激酶结构域(MLKL)介导的坏死性凋亡，该实验表明，在慢阻肺患者的上皮细胞和巨噬细胞中，总MLKL蛋白及肺组织中的pRIPK3和pMLKL增加，在香烟暴露的实验性慢阻肺小鼠中也观察到相似结果，而RIPK3或MLKL缺失可预防急性香烟暴露时的气道炎症，RIPK3缺失可减少慢性香烟暴露后气道炎症和气道重塑及肺气肿的发展[11]，这表明靶向抑制坏死性凋亡是慢阻肺的一种潜在治疗策略。

2.2. 电子烟

1) 慢阻肺风险

随着戒烟观念的普及，电子烟的使用逐渐增加，因而成为慢阻肺的另一潜在危险因素，尤其在青少年和年轻人中[12]。Xie等的一项横断面研究表明，电子烟的使用与成人慢阻肺的发生显著相关，即使是在既往从未吸烟者中亦是如此[13]。在中国河北的一项观察性研究中显示，在5年随访期间，电子烟用户患慢阻肺的风险增加了8%。此外，与从未使用过香烟产品的人相比，同时使用电子烟与可燃香烟的双重使用者发生慢阻肺的风险增加了18%，这表明电子烟与慢阻肺的发展之间存在不良关联[14]。这提示对想要用电子烟代替传统香烟的慢阻肺患者来说是不安全的。

2) 发病机制

电子烟液体通常包含尼古丁、有机溶剂及其他化学物质，加热这些液体产生的气溶胶可能包含自由基、重金属等有害物质，这些物质可通过氧化应激、炎症反应、免疫调节、蛋白酶–抗蛋白酶失衡等多种机制诱发慢阻肺。电子烟蒸汽提取物可通过增加中性粒细胞分泌趋化因子C-X-C基序配体8 (CXCL8)和基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)以及中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和MMP-9的活性，激活丝裂原活化蛋白激酶信号(p38MAPK)通路诱导慢阻肺的发生[15]。电子烟蒸汽提取物能增加细胞毒性，并降低聚胞苷酸的抗病毒反应，从而使慢阻肺患者支气管上皮细胞免疫失调，从而增加病毒感染的易感性，这与慢阻肺患者病情恶化有关[16]。一项动物实验表明，电子烟暴露通过增加包括巨细胞集落刺激因子(M-CSF)、白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1rα)、IL-10和转化生长因子-1 (TGF-β1)在内的多种细胞因子的产生，从而使慢阻肺小鼠的肺气肿、粘液分泌及纤维化加重[17]。然而，电子烟与慢阻肺的相关机制研究仍较少，未来需要进行更多更深入的研究，为电子烟相关慢阻肺进行精准治疗提供依据。

3. 结核相关慢阻肺

3.1. 慢阻肺风险

结核感染可能会对肺部解剖结构造成永久性损伤，并可能与肺功能丧失有关，经治疗的结核病患者在肺功能测量上可能存在阻塞性或限制性缺陷。最近的研究表明，与没有结核病史的人相比，有既往结核病史的成年患者发生持续肺功能损害(气流阻塞或气流受限)的可能性高2~4倍[18]。与烟雾诱发的慢阻肺患者相比，结核病诱发的慢阻肺患者的用力肺活量及吸入支气管扩张剂后第一秒用力肺活量显著降低[19]。有研究表明，耐多药结核病患者发生慢阻肺的风险高于药物敏感结核病患者，这反映出耐多药结核病患者对治疗的反应性降低，肺组织损伤更大[20]。

3.2. 发病机制

结核合并慢阻肺的发生发展机制可能涉及结核分枝杆菌对支气管及肺组织的破坏，其病理特征包括气管支气管狭窄、小气道阻塞、支气管扩张、闭塞性细支气管炎和肺气肿[21]。吸入结核分枝杆菌后启动免疫系统，肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞释放多种促炎细胞因子及趋化因子参与针对结核病的先天免疫，而T淋巴细胞及B淋巴细胞参与适应性免疫，特别是辅助性T细胞(CD4⁺ T)，尽管CD4⁺ T细胞对机体具有保护作用，但也可以介导过度炎症，导致纤维化和肉芽肿的形成，纤维化和肉芽肿有助于结核性慢阻肺的发生[22]。

4. 生物燃料与污染暴露相关性慢阻肺

4.1. 空气污染

空气污染是慢阻肺患者病情加重或死亡的危险因素，包括大气污染及居家污染，根据《2019年全球疾病负担研究》显示，空气污染约占慢阻肺众多危险因素的50%，在低收入和中等收入国家更为显著。

1) 大气污染

① 慢阻肺风险

大气污染主要由机动车和工业排放产生，其主要包括PM_2.5、PM₁₀、二氧化硫(SO₂)、二氧化氮(NO₂)、一氧化碳(CO)等。Doiron等的一项对英国生物库数据分析的横断面研究显示，在控制吸烟等混杂因素后，根据土地利用回归的估计，高浓度的环境空气污染颗粒物PM_2.5、PM₁₀、NO₂会增加慢阻肺的风险，暴露于PM_2.5、PM₁₀、NO₂，慢阻肺的风险分别增加25.00%、8.00%和12.00% [23]。在中国酒泉进行的一项研究表明，慢阻肺患者住院与短期暴露于SO₂、NO₂和CO之间存在很强的相关性[24]。在中国东北地区，Su和同事注意到生活在PM_2.5水平高于75 μg/m³的参与者比生活在PM_2.5水平低于75 μg/m³地区的参与者更容易患慢阻肺。Kaur等人进行的meta分析观察到慢阻肺相关急诊就诊和住院风险随着PM_2.5每增加10 μg/m³而增加1.4%~2.5% [25]。然而，大气污染在我们生活中随处可见，是时候采取行动控制大气污染以减轻慢阻肺疾病。

② 发病机制

环境PM暴露可引起气道炎症、气道壁重塑、肺气肿、肺功能损害以及粘液高分泌的发生。在所有大气污染物中，PM_2.5对呼吸系统的影响最大，至少有三种机制参与了PM诱导慢阻肺发生发展的因果过程，即氧化应激、炎症反应和表观遗传学改变。首先，PM诱导过量的活性氧引起氧化应激，导致细胞功能受损和细胞死亡。其次，氧化应激改变了气道中与炎症相关的蛋白质表达。此外，PM可能诱导表观遗传变化，包括长散布重复序列-1、IL-8和环氧化酶-2等关键基因的异常DNA甲基化和组蛋白修饰，并导致炎症反应[26]。此外，有研究表明，PM_2.5暴露可通过核因子κB信号(NF-κB)通路导致GM-CSF、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-1β等不同促炎细胞因子水平显著升高，这些细胞因子通过募集、激活和促进多种炎症细胞(如中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞)的存活诱导慢阻肺的发生发展[27]。

2) 居家污染

① 慢阻肺风险

据世卫组织估计，全世界有近30亿人使用明火或煤油、生物质(木材、木炭、动物粪便、农作物废弃物、煤炭)为燃料的低效率炉灶做饭和取暖，每年有超过320万人死于家庭空气污染，其中约有19%死于慢性阻塞性肺疾病，在低收入及中等收入国家尤为明显。在中国进行的一项前瞻性队列研究报道，暴露于用于家庭烹饪和取暖的煤炭和木质燃料增加了慢阻肺发生的风险，特别是长时间暴露的女性和不吸烟者[28]。一项meta数据分析研究表明，生物质燃料暴露与女性患慢阻肺的风险较高有关[29]。在一项针对墨西哥妇女的研究中，与生物质烟雾暴露相关的慢阻肺倾向于具有以气道为主的表型，与香烟烟雾相关的慢阻肺相比，胸部CT显示更多的气体捕获和更少的肺气肿[30]。居家污染似乎与女性患慢阻肺具有较强的关联性，然而女性群体容易被忽略，我们应该重视女性群体，提倡使用更为清洁的燃料，如电气、天然气等来替代生物质燃料燃烧，以此减轻慢阻肺负担。

② 发病机制

在大鼠中进行的一项基础实验表明，长期暴露于生物质燃料烟雾会损害肺实质和气道壁，导致肺泡肿大和远端气道重塑[31]。对长期暴露于木烟的非吸烟慢阻肺患者的研究表明，炎症反应、氧化应激、DNA损伤增加以及遗传和表观遗传因素的改变参与了慢阻肺的发生发展[32]。不同生物质燃料颗粒激活肺部炎症途径存在差异，从印度农村封闭厨房收集的生物质燃料颗粒会导致肺部急性中性粒细胞浸润，牛粪颗粒比木烟颗粒更容易引起亚急性炎症与嗜酸性炎症，且木烟颗粒物使肺泡破坏更严重[33]。生物质燃料暴露也会损害先天免疫反应，印度的研究发现，与接触生物质烟相关的慢阻肺患者的痰中潜在致病菌的负荷明显高于对照组(吸烟者、接触生物质烟的非吸烟者但没有慢阻肺的患者)，这与单核细胞来源的巨噬细胞杀死细菌的吞噬功能缺陷有关[34]。

4.2. 职业暴露

1) 慢阻肺风险

职业暴露于蒸气、气体、粉尘和烟雾会导致慢阻肺的发生和发展，占人口归因比例的14% [35]。目前，对煤尘、二氧化硅、建筑粉尘、棉尘、石棉和谷物粉尘与慢阻肺的因果关系研究较多，然而还有许多气体有风险的职业没有得到很好的研究。例如Syamlal等的一项研究表明，在各行各业的工人经常被忽视，他们暴露在有机和无机粉尘、异氰酸酯、刺激性气体、纸尘、复印机烟雾、化学品、油性油墨、油漆、胶水、有毒金属和溶剂中，所有这些都是与已知的慢阻肺相关的呼吸刺激物[36]。另外，职业接触杀虫剂和清洁产品已成为慢阻肺的潜在原因。

2) 发病机制

有机粉尘作为慢阻肺的一种常见职业暴露因素，可能会激活炎症途径。一项体外研究表明，暴露于A549肺泡、BEAS-2B支气管上皮和THP-1单核细胞系的家禽灰尘提取物，导致促炎细胞因子、趋化因子、粘附分子和模式识别受体的表达增加，参与先天免疫，进一步放大炎症反应[37]。有必要进一步研究其他职业暴露诱发慢性阻塞性肺病的机制。

5. 总结与展望

慢性阻塞性肺疾病发病率、致残率、死亡率高，是一个全球性公共卫生问题，其预防和控制对于减轻疾病负担具有重要意义。通过了解其相关危险因素及发病机制，我们可以采取有效的预防措施，减少慢阻肺的发病率及死亡率。未来的研究需要进一步探索不同环境下慢阻肺的具体发病机制，以及如何更有效地预防和治疗慢阻肺，并为慢阻肺的精准防控及精准治疗提供理论依据。

基金项目

达州市科学技术局(基金编号20YYJC0009)。

NOTES

^*通讯作者。