葛根芩连汤治疗2型糖尿病的研究进展

Research Progress of Gegen Qinlian Decoction in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus

摘要: 葛根芩连汤源于《伤寒杂病论》，由葛根、黄芩、黄连、甘草组成。后世医家用其治疗湿热型2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)，疗效显著。本文对葛根芩连汤治疗T2DM及其并发症的临床效果和降糖机制进行总结，发现该方降糖机制主要与改善胰岛素抵抗、调节胰岛β细胞功能、抗炎、抗氧化等有关，且与西药相比具有不良反应少、有效率高等优势。基于以上总结以期为葛根芩连汤治疗2型糖尿病的作用机制的深入研究以及临床应用提供有益的参考。

Abstract: Gegen Qinlian Decoction originates from the Treatise on Cold Damage and Miscellaneous Diseases and is composed of Pueraria, Scutellaria baicalensis, Coptis and Licorice. It is effective in the treatment of damp-heat type 2 diabetes mellitus (T2DM) by doctors of later generations. This paper summarizes the clinical effect and hypoglycemic mechanism of Gegen Qinlian Decoction in the treatment of T2DM and its complications. It is found that the hypoglycemic mechanism of Gegen Qinlian Decoction is mainly related to the improvement of insulin resistance, regulation of islet β cell function, anti-inflammation and antioxidation and regulation. And Gegen Qinlian Decoction has the advantages of fewer adverse reactions and high effective rate compared with Western medicine. Therefore, it is expected that this paper can provide useful reference for the in-depth study of the mechanism and clinical application of Gegen Qinlian Decoction in the treatment of type 2 diabetes mellitus.

1. 引言

国际糖尿病联盟统计，2021年全球糖尿病患病人数为5.36亿，预计到2045年将上升至7.83亿人[1]。T2DM是糖尿病最常见的类型，是一种多基因疾病，伴随着β细胞功能和胰岛素敏感性受损[2]。目前T2DM的药物治疗方式主要包括口服降糖药和胰岛素皮下注射[3]。西药虽降糖效果明确，但往往会伴随低血糖、体质量增加和胃肠功能障碍等众多不良反应，例如格列奈类常见不良反应为低血糖和体质量增加，α-葡萄糖苷酶抑制剂常见不良反应为胃肠功能障碍，而中医药治疗T2DM具有不良反应少的优势，因此有更广阔的应用前景[4]。T2DM属中医“消渴”范畴，前人普遍认为阴虚燥热是其主要病机，而现代人饮食多高油高盐高脂高蛋白，导致消渴病湿热蕴结证比例逐渐增加[5]。关于T2DM患者舌象的研究显示，在5930例T2DM患者中，统计每种舌象比率，发现与阴虚相关的少苔、无苔所占比例仅为8.41%，舌瘦者仅占1.14%，而反映湿热的厚腻类舌苔占83.43%，苔色黄占53.93%，所以T2DM湿热证已成为最常见的证型之一[6]。葛根芩连汤是治疗T2DM的临床验方，现总结其治疗T2DM及其并发症的临床效果和降糖机制，以期为T2DM的临床治疗提供更多的思路。

2. 湿热内蕴是2型糖尿病的发病基础

2型糖尿病属中医“脾瘅”、“消瘅”、“消渴”等范畴，先天禀赋不足、饮食不节、情志失调、劳倦内伤为其主要致病因素[7]。《素问·奇病论》首先提出消渴之名，其文曰：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也。肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。治之以兰，除陈气也。”《景岳全书》云：“消渴病，其为病之肇端，皆膏粱肥甘之变，酒色劳伤之过。”《医门法律·消渴论》载：“肥而且贵，醇酒厚味，孰无限量哉！久之食饮酿成内热，津液干涸，愈清愈渴，其膏粱愈无已，而成中消之病遂成矣。”均说明湿热与消渴紧密相关。许成群等[8]认为T2DM患者嗜食肥甘厚味，饮酒如浆，致脾失健运，湿浊内生，郁久化热，故临床表现以大便粘臭和舌苔黄厚腻为主。由此可见，湿热内蕴是2型糖尿病的发病基础，与西医学中胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是T2DM的主要病理基础相合[9]。

3. 葛根芩连汤方药浅析

葛根芩连汤是中医名方，出自东汉时期张仲景所撰写的《伤寒论》，“太阳病，桂枝证，医反下之，利遂不止。脉促者，表未解也；喘而汗出者，葛根黄芩黄连汤主之”。该方共4味组方：葛根半斤、黄芩三两、黄连三两、炙甘草二两。方用葛根轻清升发，升津止利，又可透邪；黄芩、黄连苦寒清热，厚肠胃，坚阴止利；炙甘草甘缓和中，调和诸药。四药配伍，清热止利，坚阴厚肠，兼以透表，故葛根芩连汤为表里双解之剂。且方中葛根味辛，黄芩、黄连味苦，苦辛并用以调气机之升降，共奏辛开苦降之功。全方甘凉清润与苦寒清降共施，发挥清热燥湿，生津止渴之功效，故临床上用其治疗湿热蕴结之证，亦切合T2DM的中医病机。且葛根芩连汤助脾散精，升清降浊，燥湿厚肠之功与其促进胰岛素分泌、改善IR和调节肠道菌群之功不谋而合[10]。

4. 葛根芩连汤临床应用

葛根芩连汤加减方以及其联合其他方剂或西药在治疗湿热型T2DM及并发症时，能良好地缓解临床症状，改善糖脂代谢紊乱以及IR。

4.1. 葛根芩连汤化裁并联合其他方剂治疗2型糖尿病的临床应用

中医重视辨证论治和整体观念[11]，在临床上根据患者具体病情，对葛根芩连汤适当加减配伍，个体化调整机体阴阳平衡，取得较好疗效。

仝小林院士[12]以清热利湿，化浊降糖为主要治则，运用葛根芩连汤加云茯苓、生姜治疗辨证属肠道湿热型T2DM，发现该方不仅可以改善大便黏腻臭秽、腹部胀满、口干口苦、多食易饥等症状，还可以降低空腹血糖(fasting blood glucose, FBG) (8.2 mmol/L降至7 mmol/L)、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c) (9.7%降至8.4%)。方中云茯苓健运脾胃，渗利水湿，可利小便，实大便；生姜性微温，可缓黄芩、黄连苦寒之性，防芩、连伤脾胃之弊；同时可助葛根芩连汤调理气机，发挥辛开苦降之功。琚枫等[13]发现小柴胡联合葛根芩连汤加减方(小柴胡，葛根，黄芩，黄连，炙甘草，瓜蒌，萆薢，车前子)可显著降低T2DM患者FBG、HbA1c、餐后2 h血糖，改善患者胰岛功能。方中小柴胡和解少阳，疏肝解郁；瓜蒌清热涤痰；萆薢、车前子清热利湿，调节水液代谢。张会琴等[14]认为T2DM是因饮食水谷壅滞中焦，聚湿成痰，阻滞气机，气滞血瘀，且湿浊日久化热，致湿热、痰浊、瘀血互结体内而发病，方用葛根芩连汤合小陷胸汤加减(葛根，黄芩，黄连，半夏，全瓜蒌，知母，生山楂，神曲，炙甘草，红花，干姜，苍术，赤芍药)治疗，在降低血糖、血脂方面效果明显。葛根芩连汤合小陷胸汤清热涤痰，为基本方，加赤芍药、红花活血散瘀，生山楂、神曲、干姜消食导滞，健脾护胃，知母清热生津，苍术清热利湿。诸药合用，共奏活血祛瘀、清热化痰之效。

4.2. 葛根芩连汤联合西药治疗2型糖尿病的临床应用

由于T2DM病因和发病机制的复杂性，临床上多采用葛根芩连汤联合西药治疗该病。马琳娜等[15]通过对110例2型糖尿病患者应用葛根芩连汤联合二甲双胍，与单纯口服二甲双胍进行对照治疗，发现中药组在降低FBG、餐后2 h血糖、HbA1c、总胆固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白、胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)上明显优于对照组。周笑漪[16]在治疗90例肥胖型T2DM证属湿热困脾的患者时，通过采用葛根芩连汤联合利拉鲁肽治疗与单用利拉鲁肽治疗进行临床对照试验，发现联合用药组对于中医证候评分(针对脘腹胀满、食少腹胀、便溏不爽、心胸满闷、肢体困重、舌红苔黄腻及脉滑数6项进行证候评分，按无、轻度、中度、重度分别记为0、2、4、6分，分值高代表程度重)、血糖、血脂和IR的改善优于对照组，而且联合用药组不良反应显著低于对照组。曾艺鹏等[17]发现葛根芩连汤加味(阴虚热盛者合白虎汤；气阴两虚者合生脉饮；舌苔黄腻者加生薏苡仁、六一散；形体肥胖，脘腹胀满，不欲饮食，心下痞者合平胃散)联合胰岛素强化治疗湿热证T2DM有效率(78.6%)优于单予胰岛素强化治疗(56.3%)，并且经胰岛素强化治疗血糖达标时间(天)联合用药组(4.54 ± 0.50)较对照组(5.31 ± 0.57)短(P < 0.01)，治疗结束时胰岛素用量较血糖达标时联合用药组减少(9.07 ± 6.51) U，对照组减少(4.38 ± 5.94) U。由此可见，与单纯应用西药相比，联合葛根芩连汤治疗T2DM，能更好地降低中医证候评分、血糖、血脂水平，并且可减少西药用量。

4.3. 葛根芩连汤治疗2型糖尿病并发症的临床应用

糖尿病并发症遍及全身，眼、脑、心、肾、下肢等各个器官均会受累，葛根芩连汤在治疗T2DM并发症方面独具优势[18]。糖尿病肾病是导致终末期肾脏病的重要原因之一，临床多表现为蛋白尿和(或)肾小球滤过率下降[19]。中医古籍未对本病进行明确记载，按其特点可归属于“水肿”“肾消”“膏淋”“关格”等范畴[20]。邓妍妍等[21]通过对70例湿热型糖尿病肾病患者应用葛根芩连汤联合西医常规治疗，与单纯西医治疗进行随机对照，发现观察组在降低患者尿微量白蛋白排泄率、24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、餐后2 h血糖、HbA1c、甘油三酯(triacylglycerol, TG)水平上明显优于对照组。糖尿病视网膜病变通常以微血管病变为特征，病情严重者会失明[22]。糖尿病视网膜病变属中医学“暴盲”“视瞻昏渺”“云雾移睛”“血灌瞳神”“蝇翅黑花”等范畴[23]。马晓婕等[24]随机将47例糖尿病视网膜病变患者分为实验组及对照组，对照组予二甲双胍联合阿卡波糖治疗，实验组在此基础上加葛根芩连汤联合普罗布考治疗，发现实验组有效率(95.8%)优于对照组(73.9%)，实验组FBG、餐后2 h血糖、HbA1c改善情况均明显优于对照组(P均 < 0.05)，且实验组的视网膜病变进展率(8.3%)明显低于对照组(43.5%)。糖尿病周围神经病变是一种以感觉和运动神经元损伤为特征的糖尿病并发症，对称性肢体末端感觉和运动异常是主要临床表现[25]。糖尿病周围神经病变属于中医学的“痹证”“络病”“痿证”“麻木”等范畴[26]。郑晓东等[27]发现葛根芩连汤联合前列腺素E1和甲钴胺治疗湿热阻络型糖尿病周围神经病变有效率(95.00%)优于单纯的西医治疗(83.33%)，并且在降低FBG和HbA1c以及提高运动传导速度、感觉传导速度方面更具优势。糖尿病下肢血管病变是T2DM慢性并发症之一，其主要病理变化为动脉粥样硬化[28]。本病属中医学“脱疽”范畴[29]。张晶等[30]发现葛根芩连汤联合二甲双胍治疗T2DM合并下肢血管病变有效率(91.67%)优于单纯的西医治疗(75.60%)，并且在升高踝–肱动脉血压比值、足背动脉血管内径、平均血流速度及血流峰值水平上更具优势。除上述情况外，葛根芩连汤还可用于治疗T2DM合并胃轻瘫、腹泻、骨质疏松、非酒精性脂肪性肝病等疾病，均获效验[31]-[34]。

5. 葛根芩连汤降糖机制研究

葛根芩连汤的降糖机制主要表现在通过调控细胞信号通路，影响蛋白表达来改善IR；保护胰岛β细胞功能；降低炎性因子表达水平，提高抗氧化能力[35]。

5.1. 改善胰岛素抵抗

IR指胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素作用的敏感性降低[36]。沉默信息调节因子1 (sirtuin1, SIRT1)是一种组蛋白脱乙酰酶，激活SIRT1可使CRTC2去乙酰化以减少胰高血糖素的作用，此外，SIRT1可以通过脱乙酰化反应激活PGC-1α和FOXO1，从而诱导糖异生相关基因，增加肝脏胰岛素敏感性，改善糖代谢紊乱[37]。叉头框蛋白O1 (forkhead box protein O1, FoxO1)是一种转录因子，激活FoxO1会升高血糖，诱导IR [38]。隋淼等[39]发现，葛根芩连汤可激活SIRT1，抑制FoxO1表达，通过调控SIRT1/FoxO1信号通路，降低高脂诱导胰岛素抵抗小鼠肝细胞水肿程度，减轻细胞损伤，从而改善肝脏IR。杨霞等[40]发现，葛根芩连汤加味(葛根、黄连、黄芩、炙甘草、干姜)可激活骨骼肌组织中Cbl相关蛋白/大麻素受体1/小GTP结合蛋白信号通路，促进葡萄糖转运蛋白4膜的易位，从而促进葡萄糖的摄取和糖原的合成，调节脂质代谢，改善IR，防治T2DM的发生发展。5'-甲硫腺苷参与半胱氨酸和蛋氨酸代谢通路途径，在5'-甲硫腺苷磷酸化酶的代谢下可生成腺嘌呤。腺嘌呤是一种嘌呤碱，参与嘌呤代谢通路，当腺嘌呤增多时，葡萄糖转运蛋白4的表达亦会加强，从而促进细胞摄取葡萄糖。葛根芩连汤5%含药血清可通过增加IR脂肪细胞中5'-甲硫腺苷和腺嘌呤的含量，从而提高IR脂肪细胞葡萄糖消耗量，改善脂肪细胞IR [41]。

5.2. 调节胰岛β细胞功能

β细胞功能缺陷在T2DM的发病中起关键作用，β细胞对IR的失代偿是导致T2DM发病的最后共同机制[42]。葛根芩连汤的药效成分主要为小檗碱、葛根素等[43]。田春雨等[44]建立了IR小鼠胰岛β细胞株Min6细胞模型，葛根素组、小檗碱组于给药24 h后分别以低糖(2.8 mmol/L)和高糖(16.7 mmol/L)作用2 h，抽取细胞上清液，检测胰岛素分泌情况，发现在高糖及低糖刺激条件下葛根素组、小檗碱组胰岛素分泌水平高于IR模型组(P均 < 0.05)，提示小檗碱、葛根素可在一定程度上促进高糖刺激及低糖刺激条件下的胰岛素分泌。自噬是一种分解细胞自身物质(如蛋白质、脂质和细胞器)的亚细胞过程[45]。微管相关蛋白1轻链蛋白3-II (microtubule-associated protein 1 light chain protein 3-II, LC3-II)作为自噬体的标志蛋白，其数目与自噬体数目有一致性[46]。激活腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate-Activated Protein Kinase, AMPK)可以改善胰岛β细胞功能，同时，当AMPK激活后，促进其下游自噬相关蛋白结节性硬化复合物1 (Tuberous Sclerosis Complex 1 Protein, TSC1)激活，从而促进自噬产生，保持胰岛β细胞数量上和分泌能力上的稳定[47]-[49]。胡亚耘等[50]发现，小檗碱可通过调控AMPK-TSC1/LC3-II信号通路，促进AMPK的磷酸化，增加TSC1和LC3-II的表达，从而促进自噬，提高高糖高脂诱导NIT-1胰岛β细胞的基础胰岛素分泌量与糖刺激胰岛素分泌量并减少胰岛细胞的凋亡。胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-Like Peptide-1, GLP-1)由肠道内分泌L细胞分泌，在餐后以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌，并且GLP-1可抑制胰高血糖素释放，延缓胃排空，减少餐后血糖波动[51] [52]。激活G蛋白偶联受体119 (G protein-coupled receptor 119, GPR119)可升高细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)水平并促进GLP-1释放[53]。陈俊等[54]发现葛根芩连汤可通过激活GPR119/cAMP/GLP-1通路，上调肠道上皮L细胞系NCI-H716细胞GPR119的表达，增加cAMP的浓度，促进GLP-1的分泌，从而增加胰岛素分泌，减少胰高血糖素释放并抑制β细胞凋亡，发挥降糖作用。

5.3. 抗炎抗氧化

促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、C反应蛋白(C reactive protein, CRP)、单核细胞趋化蛋白-1 (monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)、白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)以及白细胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)是造成IR而诱发T2DM的重要因素，而葛根芩连汤可降低2型糖尿病大鼠血清中CRP，TNF-α，IL-6，IL-1β，MCP-1水平，抑制炎性因子释放，从而提高胰岛素敏感性改善T2DM大鼠IR [55]-[57]。脂联素由脂肪组织分泌，可改善IR，增加胰岛素敏感性，降低血浆葡萄糖水平[58]。瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，高瘦素血症反映了瘦素抵抗，瘦素抵抗是T2DM患者产生IR的关键因素[59]。郭亚莉等[60]发现小檗碱可增加胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞脂联素蛋白表达，降低瘦素、TNF-α和IL-6蛋白水平而改善IR。王芬等[61]发现葛根芩连汤可通过Toll样受体4/IκB磷酸化激酶β/核转录因子-κB信号通路抑制KKAy糖尿病小鼠炎性因子IL-6和TNF-α的表达，增强葡萄糖转运蛋白4的转位及活性，从而减轻低度炎症反应，改善T2DM。氧化应激是指抗氧化系统不能完全清除体内生成的过量的活性氧簇和活性氮簇，即体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，是造成胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤的重要因素[62]。丙二醛(malondialdehyde, MDA)是临床反映氧化应激水平的常用指标，是氧自由基与细胞膜不饱和脂肪酸过氧化反应的终产物之一，MDA水平越高，表明氧自由基水平越高，机体过氧化损伤程度也越重，与氧化应激呈正相关[63]。谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化氢酶(CAT)是抗氧化物酶，可清除肝组织中的自由基，减轻氧化应激对机体的损伤[64]。张媛媛等[65]发现葛根芩连汤可通过调节AMPK/SIRT1-FoxO1信号通路降低db/db糖尿病小鼠肝组织氧化应激相关指标MDA含量，升高谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px和过氧化氢酶CAT活性，从而提高db/db小鼠抗氧化自由基能力，改善肝细胞空泡变性和点状坏死，降低肝脏氧化应激水平。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。