神经胶质细胞在睡眠和睡眠障碍中的作用研究进展

Advances in the Study of the Role of Glial Cells in Sleep and Sleep Disorders

摘要: 神经胶质细胞在神经系统中扮演着重要角色，在广泛的认知中，神经胶质细胞起到了支持、运输营养物质，修复神经元，维持离子平衡，调节神经递质代谢等作用。对维持神经元周围局部微环境的稳定、实现神经元的功能具有重要意义。近年来，神经胶质细胞的生理功能及其在脑疾病中的重要作用逐渐得到广泛深入的研究。对睡眠的研究以往多集中在神经元上，近年来睡眠或者睡眠障碍与神经胶质的关系受到了诸多关注，本文就神经胶质细胞对维持昼夜节律以及服务于睡眠功能的相关性进行综述。

Abstract: Neuroglial cells play an important role in the nervous system, and in a wide range of perceptions, neuroglial cells play a role in supporting and transporting nutrients, repairing neurons, maintaining ionic homeostasis, and regulating neurotransmitter metabolism. It is important for maintaining the stability of the local microenvironment around neurons and realizing the function of neurons. In recent years, the physiological functions of neuroglia and their important role in brain diseases have gradually been widely and deeply studied. Research on sleep used to focus on neurons, but in recent years, the relationship between sleep or sleep disorders and neuroglia has received much attention, and this paper reviews the relevance of neuroglia to the maintenance of circadian rhythms and the service of sleep function.

1. 引言

睡眠是所有哺乳动物赖以生存的重要生理过程，人类一生中大约有三分之一的时间在睡眠中度过。睡眠对大脑健康至关重要，涉及神经元活动调节和代谢废物清除[1] [2]。睡眠有两个独立的过程调节：昼夜节律系统和睡眠稳态系统。昼夜节律也称为生物钟，是一种在生物体中广泛存在的内源性振荡的生物过程，丘脑视交叉上核(SCN)被广泛认为是生物体昼夜节律的起搏器[3]。睡眠障碍是指各种原因引起的睡眠时间和(或)睡眠质量的改变，并且影响日间社会功能的一种主观体验，是一种与心理因素相关的心理障碍[4]。目前关于睡眠的生物学机制尚不完全清楚，以往多关注神经元在睡眠调节中的关键作用，现在越来越多的研究开始发现神经胶质细胞在睡眠中的关键作用。诸多研究神经胶质细胞在调节睡眠过程中扮演着重要角色，参与昼夜节律和睡眠–觉醒机制的调节[5]。

2. 神经胶质细胞的分类及功能

神经元是神经系统的基本功能单位，神经胶质细胞的数量是神经元的10~50倍，神经胶质细胞在维持神经元的正常功能和生存方面发挥着至关重要的作用[6]。中枢神经系统中的胶质细胞主要有星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞[7]。神经胶质细胞在中枢神经系统中无处不在，它们可以通过响应化学神经元信号来调节神经元回路，介导脑废物物质的清除，控制神经炎症反应，调节突触可塑性和神经元代谢。星形胶质细胞是大脑中最丰富的神经胶质细胞类型，占整个胶质细胞的20%~40%，与神经元的代谢、循环和神经调节控制密切相关。它在维持中枢神经系统(CNS)稳态和功能方面发挥着关键作用，包括参与免疫应答、神经递质循环、能量代谢、调节突触形成和突触传递，以及维持血脑屏障等过程[8] [9]。小胶质细胞是大脑中固有的先天免疫细胞，占据了细胞总数的约10%，它们是中枢神经系统的主要防御系统，参与突触修剪、清除细胞碎片和神经炎症等过程，它通过多种方式与神经元间进行信号传递与交流，对中枢神经系统中还在发育的神经元进行营养和代谢支持，以及在神经损伤和疾病状态下发挥重要的保护和修复作用，在大脑稳态和免疫中发挥着关键作用。少突胶质细胞是正常神经元发育和成熟神经元功能所必需的，主要功能是在中枢神经系统轴突周围形成绝缘的髓鞘，为轴突提供营养支持和代谢保护以及提供必要的绝缘，从而提高神经冲动的传导速度，维持和保护神经元的正常功能。少突胶质细胞前体细胞(OPCs)存在成年人CNS中，可以成熟为少突胶质细胞，它拥有NG2和PDGFa两种受体。

3. 神经胶质细胞参与昼夜节律和睡眠调节

3.1. 星形胶质细胞

星形胶质细胞是大脑中最丰富的神经胶质细胞类型，参与睡眠过程的稳态和昼夜节律调节在人体睡眠调节中发挥重要作用[10]。睡眠–觉醒周期由昼夜节律和睡眠稳态过程决定。星形胶质细胞通过分泌诱导睡眠的物质以及细胞内信号通路调节体内睡眠稳态，在整个睡眠–觉醒周期中动态变化，与神经元和其他神经胶质细胞相互作用，介导昼夜节律控制[11]。星形胶质细胞可通过多种机制调控睡眠–觉醒行为，其中腺苷信号被认为发挥了重要作用，以往研究表明，星形胶质细胞通过腺苷途径调控睡眠–觉醒行为，最近有项研究发现，基底前脑(BF)脑区星形胶质细胞中的钙活性可以双向调节睡眠–觉醒行为，且该过程不依赖胞外腺苷信号，为剖析星形胶质细胞在睡眠–觉醒中的作用与机制提供了新线索[12]。

星形胶质细胞通过分泌诱导睡眠的物质以及细胞内信号通路调节体内睡眠稳态，在整个睡眠–觉醒周期中动态变化，与神经元和其他神经胶质细胞相互作用，介导昼夜节律控制[11]。星形胶质细胞是睡眠稳态的一部分，对睡眠的调节作用可能与神经元一样重要。睡眠有两个主要阶段，包括快速眼动(REM)和非快速眼动(NREM)睡眠，后者对可塑性、恢复和信息处理尤为重要。研究表明星形胶质细胞可以促进NREM睡眠，通过GPCR信号控制NREM睡眠的深度和持续时间[13]。研究人员发现减少星形胶质细胞内的钙会破坏睡眠剥夺后的稳态反应，表明星形胶质细胞内的钙在警戒状态下动态变化，是睡眠稳态的一个组成部分[2]。星形胶质细胞中的离子化学信号也与神经元同步相关，同步对于产生慢波活动和睡眠非常重要[14]。广泛的研究揭示了星形胶质细胞Ca²⁺信号在突触传递和睡眠调节中的关键作用。星形胶质细胞通过Ca²⁺活性调节睡眠–觉醒行为[12] [15]，其Ca²⁺主要依赖于局部神经元活动。研究结果表明，星形胶质细胞Ca²⁺信号在睡眠期间会减弱，在调节慢波睡眠中起着重要作用[16]，Ca²⁺信号在清醒时最高，在睡眠时最低[2]。后在果蝇中也展示了星形胶质细胞Ca²⁺信号随着睡眠需求的增加而增加[17]。这些研究表明星形胶质细胞在调节睡眠需求方面发挥着重要作用。

星形胶质细胞响应神经信号释放各种催眠分子，其中腺苷被认为是睡眠稳态的主要介质。最近的研究表明，腺苷是神经元活动过程中释放的神经调节剂，作用于星形细胞A2B受体，介导代谢激活，腺苷A2B受体是神经元和星形胶质细胞之间交流的关键参与者，确保了星形胶质细胞能够快速响应神经元的代谢需求。A2B受体缺失导致睡眠碎片化和慢波活动减少，表明睡眠压力降低[18]。星形胶质细胞可通过多种机制调控睡眠–觉醒行为，其中腺苷信号被认为发挥了重要作用，以往研究表明，星形胶质细胞通过腺苷途径调控睡眠–觉醒行为，最近有项研究发现，基底前脑(BF)脑区星形胶质细胞中的钙活性可以双向调节睡眠–觉醒行为，且该过程不依赖胞外腺苷信号，为剖析星形胶质细胞在睡眠–觉醒中的作用与机制提供了新线索[12]。星形胶质细胞在昼夜节律中扮演着重要的角色，已成为昼夜节律的关键调节因子。研究表明星形胶质细胞通过谷氨酸能信号转导控制视交叉上核的昼夜节律计时[19]。另有研究揭示了星形胶质细胞Bmal1在神经元时钟协调中的关键作用，在控制昼夜节律方面发挥作用[20]。星形胶质细胞GABA转运蛋白通过调节果蝇昼夜节律神经元中的GABA能信号来控制睡眠[21]。近年来发现星形胶质细胞功能的紊乱是睡眠障碍的潜在病因，在慢性失眠的患者中，研究显示睡眠不足会损害大脑微结构，影响星形胶质细胞、神经元和神经元末梢[22]，后有一项研究发现慢性失眠患者的血清S100B、GFAP、BDNF和GDNF水平发生改变，表明星形胶质细胞受损，并与失眠严重程度相关，常用于确定星形胶质增生的标志物(S100B)可能被用作该疾病的血清生物标志物[22]。

3.2. 小胶质细胞

小胶质细胞被证明在调节睡眠–觉醒周期中发挥重要作用，之前有研究证实小胶质细胞可以通过神经酰胺信号途径影响丘脑网状核前端(aTRN)神经元的活动，从而调节觉醒的稳定性[23]。一项研究使用集落刺激因子-1受体拮抗剂PLX5622消除小胶质细胞对雄性小鼠睡眠/觉醒周期和海马突触传递的影响，数据发现几乎完全消除小胶质细胞会增加NREM睡眠持续时间并减少海马兴奋性神经传递，其中CX3CR1在这些影响中起着重要作用。该研究结果表明，小胶质细胞参与睡眠调节，根据光照/黑暗阶段调整其cx3cr1表达，并以相位依赖的方式调节突触活动[24]。人们认为，睡眠的稳态控制依赖于促进睡眠的因子，炎症细胞因子，如白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α，主要由大脑中的小胶质细胞产生，也众所周知可以促进睡眠。TNFα是一种信号分子，已知其可控制多种磷酸化途径，其在睡眠控制中的作用早已被证实。一项研究使用定量磷酸化蛋白质组学分析了缺乏小胶质细胞TNFα的小鼠的大脑磷酸化谱，揭示了小胶质细胞是睡眠稳态控制中的一种新细胞因子，并首次揭示了TNFα下游在睡眠调节中的分子过程。结果表明了小胶质细胞通过释放TNFα来控制睡眠稳态，TNFα通过动态控制磷酸化作用于神经元回路[25]。近来一项研究结果表明，睡眠以依赖于小胶质细胞TNFα和P2RX7的方式诱导小胶质细胞依赖性突触富集GABAAR，小胶质细胞特异性TNFα耗竭会改变NREM睡眠期间的慢波，并在睡眠依赖性学习任务中改变钝性记忆巩固。因此小胶质细胞协调突触GABAAR的睡眠内在可塑性，塑造睡眠慢波，并支持记忆巩固[26]。最近有项研究表明，大脑中的小胶质细胞通过特定生化途径调控睡眠，小胶质细胞的P2Y12-Gi信号通路通过调节内部Ca²⁺信号传导，促进睡眠。这一过程与睡眠期间小胶质细胞内Ca²⁺活性的自然增高及去甲肾上腺素(NE)水平的降低相关[27]。

另外，研究结果表明，小胶质细胞的吞噬反应和释放的炎性介质在中枢神经系统中对睡眠障碍发挥着重要的病理生理学作用[28]。研究证实，慢性睡眠不足可引起小胶质细胞的形态和分子变化，出现增生和活化[29]。近期有研究表明睡眠剥夺会根据TREM2表达改变小胶质细胞反应性[30]。近来在一项对雌性小鼠睡眠研究中发现，小胶质细胞参与雌性小鼠的睡眠调节，小胶质细胞稳态破坏调节成年雌性小鼠的非快速眼动睡眠持续时间和神经元活动，进一步加强了它们在睡眠障碍发展和/或进展中的潜在影响[31]。小胶质细胞也参与昼夜节律的调节，并表明操纵这些细胞以改善昼夜节律紊乱的令人兴奋的潜力，例如轮班工作或时差[32]。并且小胶质细胞形态的变化被认为受到昼夜节律的影响，而睡眠不足会引发这些细胞的变化。

3.3. 少突胶质细胞

少突胶质细胞与睡眠的关系尚未得到深入研究。少突胶质细胞在神经元轴突髓鞘化中起着关键作用[33]，而髓鞘化可能在睡眠–觉醒周期中发生变化。少突胶质细胞前体细胞(OPCs)存在成年人CNS中，可以成熟为少突胶质细胞，它拥有NG2和PDGFa两种受体。先前的研究表明少突胶质细胞前体细胞在小鼠的清醒和睡眠期间表现出不同的模式，它会按照昼夜节律增殖和分化，睡眠不足会对OPC的增殖和分化产生负面影响[34]。Bmal1基因是哺乳动物关键的生物钟基因(时钟基因)，在调节昼夜节律方面发挥重要作用。近期一项研究表明，OPC中时钟基因Bmal1的敲除会导致OPC增殖和迁移能力降低，引起髓鞘形成障碍，这表明Bmal1是维持适当的OPC谱系以及随后在发育、成年和受伤期间形成髓鞘所必需的。并且会破坏小鼠昼夜节律，改变睡眠结构，表现为总睡眠时间和NREM睡眠增加，导致睡眠碎片化，以及从睡眠剥夺中恢复的能力下降[35]，这表明髓鞘形成障碍会对睡眠结构和睡眠稳态产生负面影响。目前尚不清楚少突胶质细胞及其前体细胞是否含有自己的细胞自主昼夜节律时钟[36]。

4. 总结和展望

综上所述，神经胶质细胞特别是星形胶质细胞和小胶质细胞在睡眠中发挥着重要作用，它们参与昼夜节律和睡眠–觉醒机制的调节，从而在调整睡眠稳态中发挥一定作用。然而它们在睡眠中的作用尚未完全阐明，对于胶质细胞与睡眠障碍的关系研究得还十分有限，有待于未来进一步研究。了解神经胶质细胞在睡眠调节中的作用对于增进我们对正常睡眠模式和睡眠障碍的认识至关重要，为深入了解睡眠障碍的发生机制提供了新思路，从而为睡眠障碍的潜在治疗策略提供新的潜在靶点。