Gitelman综合征合并2型糖尿病1例并文献回顾

Gitelman Syndrome with Type 2 Diabetes Mellitus: A Case Report and Literature Review

摘要: 29岁女性患者因“发现血糖升高1年余，反复乏力1年”入院。实验室检查提示血糖偏高、低钾血症、低镁血症。SLC12A3基因Sanger测序诊断为Gitelman综合征。经降糖、补钾、补镁等治疗后病情稳定出院。

Abstract: A 29-year-old female patient was admitted to hospital for “high blood glucose for more than 1 year，repeated weakness for 1 year”. Laboratory examination showed high blood glucose, hypokalemia and hypomagnesemia. Sanger sequencing in SLC12A3 gene was diagnosed with Gitelman syndrome. After treatment with anti-hyperglycemia, potassium and magnesium supplementation, the patient was discharged in a stable condition.

1. 引言

Gitelman综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其临床特点主要为低钾血症、代谢性碱中毒、低镁血症、低尿钙症[1]。糖尿病是一种由多病因引起、以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，临床上2型糖尿病较为常见，其主要是由胰岛素抵抗及胰岛素进行性分泌不足所引起。本例患者血糖升高，伴反复乏力，电解质测定提示低钾血症、低镁血症，通过SLC12A3基因Sanger测序明确诊断，具体情况如下。

2. 病例资料

2.1. 一般资料

患者，女，29岁，因“发现血糖升高1年余，反复乏力1年”入院。患者1年余前因孕12周胚胎停止发育就诊于当地医院，测空腹血糖14 mmol/L，无明显口干、多饮、多食、多尿症状，无意识障碍，无体重减轻，无呼出烂苹果气味等不适，行相关检查诊断为糖尿病，给予中药、二甲双胍等降糖治疗，后自测血糖波动于16~18 mmol/L，未重视；1年前患者无明显诱因出现口干、多饮、多尿、乏力不适等症状，伴多汗、恶心、四肢麻木、视物模糊等不适，无心慌、心悸、四肢软瘫、呼吸困难等不适，就诊于当地医院，行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)测得空腹、1 h、2 h、3 h血糖分别为11.8 mmol/L、20.56 mmol/L、17.33 mmol/L、13.04 mmol/L，C肽释放试验测得空腹、1 h、2 h、3 h C肽分别为3.11 ng/ml、6.46 ng/ml、6.83 ng/ml、7.2 ng/ml，胰岛素释放试验测得空腹、1 h、2 h、3 h胰岛素分别为9.12 uU/ml、51.82 uU/ml、31.71 uU/ml、31.94 uU/ml，糖化血红蛋白12.6%，血钾3.0 mmol/L，给予利拉鲁肽0.6 m早餐前皮下注射、德谷胰岛素26u 22点皮下注射、二甲双胍0.5 g 3次/日降糖及氯化钾补钾治疗，好转后坚持上述降糖方案。此后患者反复出现乏力不适，严重时自觉四肢软瘫，查血钾波动于2.5~3.2 mmol/L，给予氯化钾补钾治疗后上述症状可好转，行SLC12A3基因Sanger测序诊断为Gitelman综合征，现口服氯化钾缓释片2 g 3/日及门冬氨酸钾镁片3片3/日补钾治疗中。患者自发病以来，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻等不适，无呼吸困难、意识障碍，无服用利尿剂药物史及其他疾病史，父亲体健，母亲患2型糖尿病，1兄体健，育有1女，无家族史，否认父母近亲结婚。

2.2. 体格检查

体温：36.1℃，脉搏：90次/分，呼吸：20次/分，血压：116/86 mmHg，精神可，正常面容，意识清楚，对答切题。体重：66 kg，身高：159 cm，BMI指数：26.11 kg/m²，正常步态，发育正常，营养状况良好。皮肤、黏膜无异常，全身浅表淋巴结无肿大及压痛，无突眼及满月脸，颈软，甲状腺正常，心、肺、腹部无异常，双下肢无水肿，四肢肌力5级，肌张力正常，腱反射正常，病理征阴性。

2.3. 辅助检查

随机血糖：16.8 mmol/L；糖化血红蛋白：9.9%；C肽：3.11 ng/ml；胰岛素样生长因子1 (IGF-1)：204.3 ng/ml；糖尿病自身抗体谱：胰岛素自身抗体、抗胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、抗蛋白酪氨酸磷酸酶抗体均阴性；尿蛋白1+，尿糖2+；生化检查：钾2.8 mmol/L，钠139.8 mmol/L，氯98.1 mmol/L，钙2.27 mmol/L，镁0.51 mmol/L，磷1.11 mmol/L；尿微量白蛋白359 mg/L。甲功、肝肾功、维生素D、ANCA、自身抗体ANA谱、免疫球蛋白补体系列、肾小管损伤标志物均在正常范围内。心电图、心脏超声、甲状腺超声、颈部血管超声、肾上腺CT无异常，腹部超声提示脂肪肝，胸部CT提示右肺中叶外侧段实性结节。

2.4. 基因测序图谱

本例患者所携c.1379del (p.Gly460Alafs*32)变异为SLC12A3基因编码区的移码变异，所携c.979C>T (p.Gln327*)变异为SLC12A3基因编码区的无义变异(见图1、图2)。

Figure 1. The frameshift mutation of the SLC12A3 gene is c.1379del (p.Gly460Alafs*32)

图1. c.1379del (p.Gly460Alafs*32)变异为SLC12A3基因编码区的移码变异

Figure 2. The nonsense mutation of the SLC12A3 gene is c.979C>T (p.Gln327*)

图2. c.979C>T (p.Gln327*)变异为SLC12A3基因编码区的无义变异

2.5. 诊疗方案

患者2型糖尿病诊断明确，入院后监测血糖控制欠佳，给予胰岛素泵皮下注射控制血糖，并加强糖尿病相关知识宣讲，嘱患者严格控制主食量，加强运动，减轻体重，继续监测血糖。患者行SLC12A3基因检测，Gitelman综合征诊断明确，入院后监测血钾、血镁低，给予口服氯化钾缓释片及门冬氨酸钾镁片纠正低钾血症及低镁血症，并监测心电图及电解质水平。入院5天后，监测血糖：空腹6~7 mmol/L，餐后2小时10~12 mmol/L，睡前7~10 mmol/L，调整降糖方案为德谷利拉鲁肽22u 18点皮下注射及吡格列酮二甲双胍片1片2/日口服。复查血电解质，血钾波动于3.1~3.4 mmol/L，血镁波动于0.3-0.5 mmol/L，调整氯化钾缓释片1.5 g 3/日及门冬氨酸钾镁片4片 3/日。患者口干、乏力等症状好转后，以2型糖尿病、Gitelman综合征、脂肪肝出院，继续按要求服药。患者1个月后随访，空腹血糖5.6 mmol/L，血钾3.9 mmol/L，血镁0.71 mmol/L。

3. 讨论

Gitelman综合征(Gitelman Syndrome, GS)是一种罕见的常染色体隐性遗传、失盐性肾小管疾病，由编码肾脏远曲小管钠-氯协同转运蛋白的SLC12A3基因突变所致[2] [3]，其典型特征是肾钾消耗、低钾血症、低镁血症、代谢性碱中毒、低钙尿症和继发性肾素–血管紧张素–醛固酮系统激活状态，Gitelman综合征也称为家族性低钾血症–低镁血症[2]-[4]。GS的患病率约为1-10/40,000，杂合体携带者约1/100，其中亚洲人群发病率普遍高于欧美人群[1] [5]，常于青少年或成年发病，约1/3的患者有明确家族遗传史[6]。GS是我国首批121种罕见病之一，常见的临床症状多为非特异性，常累及骨骼肌、肾脏、胃肠道、心血管和神经系统[1]，出现如肢体乏力、麻木、肌肉僵硬痉挛、手足抽搐、口渴、多饮、多尿、蛋白尿、嗜盐、心悸、血压偏低、关节痛、软骨钙化、生长发育迟缓、眩晕、共济失调、癫痫、晕厥等症状[3] [7]，其中嗜盐、疲乏、肌无力、心悸、血压偏低、夜尿增多等症状更为常见[1]。大样本量病例报告显示70%的GS患者可能同时存在3个系统的临床症状[8]。GS诊断主要依据临床表现、生化检查及基因检测。目前临床尚无法根治Gitelman综合征，主要以改善临床症状、提高生活质量为目的[9]，治疗方法主要包括电解质替代治疗和基于发病机制的治疗，需长期规律随访和监测[1]。

Gitelman综合征为SLC12A3基因纯合或复合杂合突变，SLC12A3基因位于人类染色体16q13，全长50644bp，包含26个外显子，编码肾噻嗪敏感性钠–氯协同转运体，是一种介导肾脏远曲小管钠离子和氯离子重吸收的跨膜蛋白，SLC12A3基因突变可引起肾噻嗪敏感性钠–氯协同转运体结构/功能改变，进而导致肾小管对钠、氯离子的重吸收障碍[10]。目前已鉴定出500多种不同SLC12A3致病突变，包括错义/无义突变、剪接、缺失、插入、读框移位突变等，多为错义和无义突变[11]，其中复合杂合突变约占半数，少数病例存在单杂合突变[12]。本例患者所携c.1379del (p.Gly460Alafs*32)变异为SLC12A3基因编码区的移码变异，所携c.979C>T (p.Gln327*)变异为SLC12A3基因编码区的无义变异，理论上可通过无义介导的mRNA降解或编码氨基酸序列的提前终止，而导致正常蛋白功能消失，根据患者家族谱系数据分析，发生于SLC12A3基因编码区的移码变异被定义为致病变异，发生于SLC12A3基因编码区的无义变异被定义为疑似致病变异。

本例患者糖尿病病史1年余，随后便反复出现乏力不适，多次监测电解质提示血钾低、血镁低，且在降糖药物及胰岛素的作用下血糖控制欠佳。研究表明，低钾血症和低镁血症是GS中主要损害胰岛素分泌的两种电解质异常[13]。胰岛素释放受胰岛β细胞表面ATP敏感性钾离子通道和L型钙离子通道控制，慢性低血钾可阻断通道关闭，导致胰岛素分泌减少[14]。低镁离子水平可导致胰岛β细胞活性降低，胰岛素抵抗更严重，同时，镁离子调节胰岛β细胞葡萄糖激酶、ATP敏感性钾离子通道和L型钙离子通道，先于胰岛素分泌，此外，胰岛素受体自身磷酸化依赖于细胞内镁离子浓度，因此，低血镁可导致胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗[15] [16]，此外，低血镁还可促进炎症因子分泌，诱导机体出现慢性炎症，进一步加重胰岛素抵抗[16] [17]。GS与2型糖尿病相互影响的确切机制还有待进一步研究，在临床上遇到糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者同时伴有单纯补钾和降糖治疗效果不佳时，可考虑患者是否合并GS疾病，进一步行基因检测，低镁血症时可尝试补充镁离子治疗[18]。

4. 总结

综上所述，在临床工作中，糖尿病患者在未使用利尿剂药物的情况下，合并不明原因的持续性低钾血症、低镁血症时，应考虑Gitelman综合征的诊断性筛查，并尽可能完善患者及其亲属的基因测序，以免漏诊或误诊。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。