医学影像预测肝细胞癌治疗后复发的研究进展

Research Progress of Medical Imaging Predictions of HCC Recurrence after Treatment

摘要: 肝细胞癌是世界上第六大最常见的癌症，由于其发病率不断上升，它已成为普通人群中癌症相关死亡的第三大原因。尽管肝细胞癌患者的治疗不断改进，但术后复发率仍不断上升。因此，早期诊断肝细胞癌的复发并给予相应的个体化治疗成为目前提高肝细胞癌患者生存率的重点。目前肝癌是唯一无需病理诊断，仅通过影像学手段即可确诊的实体肿瘤。无创的影像学检查方法，在肝癌的诊断、分期、疗效评价及预后等中发挥了重要作用。随着影像学检查的精准化发展，也提升了肝癌患者整体的生存率。该篇综述旨在讨论医学影像预测肝细胞癌治疗后复发的研究进展。

Abstract: Hepatocellular carcinoma is the sixth most common cancer in the world. Because of its rising incidence rate, it has become the third leading cause of cancer-related deaths in the general population. Despite continuous improvement in the treatment of hepatocellular carcinoma patients, the postoperative recurrence rate continues to rise. Therefore, early diagnosis of hepatocellular carcinoma recurrence and corresponding personalized treatment have become the focus of improving the survival rate of hepatocellular carcinoma patients. At present, liver cancer is the only solid tumor that can be diagnosed through imaging methods without pathological diagnosis. The non-invasive imaging examination method has played an important role in the diagnosis, staging, efficacy evaluation, and prognosis of liver cancer. With the development of precise imaging examinations, the overall survival rate of liver cancer patients has also been improved. This review aims to discuss the research progress of medical imaging in predicting the recurrence of hepatocellular carcinoma after treatment.

1. 引言

在世界范围内，肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是最常见的原发性恶性肝肿瘤，也是导致癌症相关死亡的重要原因之一，其死亡率逐年递增，且增长速度快于其他癌症[1]。早期发现HCC对于降低相关的发病率及死亡率和提高总生存率至关重要，特别是在接受根治性肝切除术或原位肝移植的患者中[2] [3]，如对于因肝功能障碍或肿瘤多灶性而不适合切除的早期HCC患者，肝移植是一种最佳的治疗策略，它提供了对HCC和潜在肝病的治疗。与切除相比，肝移植还与中位生存期为10年相关，且癌症复发的风险显著降低(5年发生率比较为：∼10% vs 50%~60%) [4]。众所周知，医学成像在癌症的诊断和治疗评估中起着关键的作用[5]。在所有专业协会中，超声是最公认的HCC筛查的成像方式，而HCC的无创诊断十分依赖于CT和MRI，并应用肝脏影像学报告和数据系统(LI-RADS)对HCC的可疑病变进行分类[6]。CT和MRI成像也被证明在监测治疗反应方面是有效的。当在早期诊断时，HCC可以通过肝移植(Liver transplantation, LT)或局部区域技术进行有效治疗，包括肝切除术(Liver resection, LR)和射频消融术(Radiofrequency ablation, RFA)等。最佳的治疗选择是基于肿瘤负荷和残余肝功能[7]-[9]。肝移植后HCC复发率约占病例的13% [10]，局部区域治疗后HCC复发率明显更高，5年达到病例的70% [11]。肿瘤的复发可能反映了肝内转移的存在和新生肿瘤的发展。此外，由于肝脏解剖或功能状况的改变以及患者年龄的增长，复发的治疗通常比初发病变的治疗更复杂。识别早期和晚期HCC复发的预测因素可以优化治疗策略和监测方案。高危患者应转诊到复发率最低的治疗方法或联合治疗，以及强化监测项目。联合多种治疗或使用辅助或新辅助治疗方案(如免疫治疗)可降低复发率，提高总生存率[12]。

2. 肝癌的治疗

2.1. 肝癌治疗确定标准

肝脏对新陈代谢、营养吸收、解毒和免疫功能至关重要。HCC治疗的目的是切除肿瘤，同时保留肝功能，以延长考虑到肝脏的功能状态的生存期[13]。为了确定最合适的治疗策略，能够最大限度地提高成功率并减少复发的风险，HCC需要适当的分期并考虑癌症\相关发病因素及患者残余肝功能。巴塞罗那临床肝癌(Clinical liver cancer in Barcelona, BCLC)分期系统常用来预测患者预后和建立治疗的分配[11]。它根据肿瘤特征(单灶性或多灶性、血管侵犯、大小和肝外扩散)和肝功能(通过Child Pugh评分评估)将患者分为5类(0、A-D)。“非常早期HCC阶段”(BCLC 0)被定义为患者保留肝功能和原位癌(单HCC病变 < 2 cm没有血管入侵)，而“早期阶段”(BCLC A)被定义为保留肝功能患者和一个病变>2 cm或3个病变直径之和<3 cm。BCLC 0期和A期患者是根治性治疗策略(LT、消融、手术切除)的最佳选择。更晚期的患者(BCLC B-D)需要进行姑息性治疗(化疗栓塞、全身治疗)或支持性治疗[9] [11]。

2.2. 肝癌治疗方法

原则上，对于早期HCC患者，切除、移植和局部消融是首选，而中期患者首选是经动脉化疗栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization, TACE)，晚期患者应首先接受全身治疗。由于具有良好的长期结果，肝移植(LT)被认为是治疗HCC的金标准[10] [14]，对于符合米兰标准(单个肿瘤 ≤ 5 cm或多发性肿瘤 ≤ 3个，结节大小 ≤ 3 cm)且无血管侵犯和/或肝外累及但不符合肝切除术(LR)条件的HCC患者，它可为一线治疗[11]。最近的研究证据也表明，超过米兰标准的患者可以在肿瘤充分降期后重新考虑进行肝移植[15]。然而，移植术受到器官短缺的困扰，等待时间延长，导致患者因肿瘤进展而退出等待名单。当退出率超过20%时，通过切除治愈的概率与LT相似[16]。LR是HCC患者伴或不伴肝硬化同时肝功能保存完好、孤立肿瘤和临床轻度门静脉高压(肝静脉门静脉系统梯度 ≤ 10 mm汞柱)患者的治疗选择[11] [17]，有可能(尚未标准化)扩展到多中心肿瘤或肿瘤 > 2 cm [11]，5年生存率在40%~70%之间[18]。射频消融或微波消融是BCLC 0和A期HCC患者的标准治疗方法，也是不适合手术(LT或LR)或作为非常早期HCC阶段LR的替代方法，在符合手术条件的患者中也有良好的定位[11]。热消融术也是肝移植(移植前)患者的新辅助治疗，以减少复发的风险。TACE是治疗不可切除的HCC最广泛使用的治疗方法，与最佳支持性治疗[11]相比，虽然它没有明确的治疗目的且不能被认为是一种根治性的方法，但它具有显著的总生存优势。特别是TACE后的生存率为70.3%，2年为51.8%，3年为40.4%，5年为32.4% [19]。

近年来，免疫治疗实体肿瘤取得了重大突破。各种免疫疗法，如免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已经在临床应用和研究中显示出了良好的治疗效果。免疫疗法调节身体的先天和适应性免疫系统来控制癌症，同时监测和防止免疫逃避，以防止癌症的复发和转移。HCC是一种由免疫系统调节的肿瘤。免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现为晚期HCC病人治疗策略带来重大改变，这种新辅助治疗是目前的趋势，但单药客观有效率低，ICIs与其他治疗方法(如靶向疗法、免疫治疗、局部治疗)联合使用为晚期HCC病人带来了新的希望。如ICIs联合放疗的一项临床试验中研究了90Y-放射性微球疗法联合纳武利尤单抗治疗晚期HCC病人的效果[20]，在36例接受治疗的病人中，有1例完全缓解，10例部分缓解，客观缓解率为30.6%。在另一项立体定向放疗联合单抗药物于不可切除HCC病人的研究中[21]，6个月、9个月和12个月总生存率分别为85.7%、76.2%和59.9%，这些数据强调了放疗联合ICIs在晚期HCC治疗中的潜力，特别是在提高生存率和控制疾病进展方面。肝移植(LT)是不可切除的早期HCC或局部区域治疗后的局部晚期疾病的首选治疗方法，但肝移植后需要进行免疫抑制与ICIs的免疫增强作用相冲突。新辅助ICI可能有利于选择肝移植候选者，但在理解反应指标和管理肝移植后风险方面存在挑战。肝移植后严重排斥的报道引起了关注，尽管肝特异性因素可能减轻排斥风险，促使人们探索肝移植前ICI的使用[22]。

HCC目前是一种潜在的可治愈的疾病。然而，复发率似乎仍然非常高。识别早期和晚期HCC复发的预测因素可以优化治疗策略(LT、LR、热消融)和监测。联合多种治疗或适当使用辅助或新辅助治疗方案(如免疫治疗)可降低复发率，提高总生存率。因此，研究应着眼于验证这些联合治疗策略，特别是对于具有强大的术前和术后早期或晚期复发预测因素的患者。

3. 肝癌的复发预测

术前放射学成像已经可以提供关于复发风险的第一个适应症。在这方面，肿瘤的大小代表了早期复发风险的相关预测因素。Jung等[23]研究表明，在治疗性LR前，HCC的最大直径大于3 cm代表了早期复发的独立危险因素。Zhu等[24]发现，最大直径大于2.6 cm的癌症的早期复发风险比最大直径较小的癌症高4.77倍。肿瘤的大小和病变的数量共同代表了上述的米兰标准。正如预期的那样，超出米兰标准是早期HCC复发的独立危险因素[25]。

在组织学评估中，对早期HCC复发风险的最大预测因素是微血管侵犯的存在、包膜的完整性和分化的程度。鉴于早期复发通常是由于肿瘤通过门静脉循环在肝内播散，血管侵犯被多次确定为复发的独立预测因子也就不足为奇了。Roayaie等[26]提出了一种基于微血管浸润的组织学特征的风险系统，包括侵犯具有肌壁的血管和侵犯距离肿瘤包膜 ≥ 1 cm的血管。作者表明患有微血管侵犯患者的预后与肉眼可见的血管侵犯的患者相当。

此外肿瘤的包膜是一种保护因素，这个包膜可以作为癌细胞扩散和转移的屏障，这种保护功能在无包膜HCC或包膜破裂的HCC中丧失。Zhu [24]等均表明，与有包膜HCC相比，无包膜HCC分化较差且血管侵犯的发生率较高。组织学分化被认为是早期HCC复发的独立危险因素。在没有微血管侵犯的患者中，分化的程度似乎是早期复发风险和总生存率的最佳组织学预测因子[27]。

在早期复发的预测因子中，肿瘤所表达的标志物无疑是研究最多的。特别是甲胎蛋白，一种由肝脏和胎儿生理产生的糖蛋白，可以在病理条件下会增加，如肝癌。除了诊断阶段外，它作为HCC复发的预测和监测工具也发挥着重要的作用。Fang等[28]的研究表明，术前AFP > 400 ng/mL与早期复发风险独立相关。

在与患者基础特征相关的晚期复发的预测因素中，主要的预测因素是肝硬化的存在，肝硬化是一种恶性前状态，由于慢性炎症状态诱导的肝细胞周转加速，促进了基因畸变的积累和细胞转化。肝硬化是肝癌发生的可育底物，肝硬化的存在会使晚期HCC复发的风险增加3倍或4倍。然而，接受HCC治疗的肝硬化患者的晚期复发率明显高于既往无病史的新生患者。

一些证据表明，与肿瘤负荷(大小、多灶性)相关的因素决定了晚期和早期复发风险的增加。Xu等[29]的在一项对接受治疗性LR的HCC患者的多中心回顾性分析中证实，肝癌的多灶性、尺寸大于5 cm、存在卫星结节或血管侵犯(肉眼或显微镜下)是晚期复发的独立危险因素。

不同的发病机制对应于早期或晚期复发风险的不同预测因子。对预测因素和复发风险分层的充分了解有利于指导治疗策略和治疗后监测。对于HCC复发高风险的患者应采用复发率最低的治疗，标准化后采用联合或辅助治疗方案。

4. 医学影像预测肝细胞癌复发的研究进展

4.1. 传统影像学在HCC复发预测中应用

传统的成像技术包括计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)、超声(US)、X射线等，它们可以识别器官内部结构的图像，帮助评估人体器官的生理功能和病理变化。这些图像对于目前HCC的诊断和治疗至关重要[30]。

影像学在肝细胞癌(HCC)的监测、诊断和治疗反应评估等方面起着显著的作用。尽管对于高危患者，包括肝硬化患者的HCC监测传统上是基于超声的，但越来越多的数据显示，这种策略依赖于操作者，单独使用时敏感性不足。对于监测试验呈阳性的患者，应进行多相计算机断层扫描(CT)或对比增强磁共振成像(MRI)检查，以确认HCC的诊断，并根据需要进行癌症分期。杨等[31]人通过实验比较MRI平扫和动态增强在肝癌诊断及分级中的应用价值，证明MRI增强扫描可清楚显示肝癌的特征，准确度及敏感度均高于平扫。HCC是一种独特的癌症，大多数病例在表现出动脉期高增强和延迟期洗脱等特征时，可以在没有组织学证实的情况下进行影像学诊断。LI-RADS为报告高危患者的CT或MRI肝脏表现提供了一个标准化的命名法。横断面成像在评估对任何HCC治疗的反应以及监测那些达到完全缓解的患者的HCC复发方面起着关键作用。

4.2. 影像组学在HCC复发预测中的应用

影像组学是一个新兴的领域，分析过程包括肿瘤分割、特征提取、数据预处理、降维、建模和模型评价[32]，它提取高维可挖掘的定量特征，通过机器学习方法提取关键信息，获得病变的准确定量评价。影像组学是无创和可重复的，提供癌症的诊断和分期，帮助计划治疗，并预测治疗结果。组学模型在HCC中的主要潜在应用是预测组织学、治疗反应、基因特征、复发和生存。影像组学可以细分为纹理、大小和形状，以及基于转换的特征。最常见的放射性特征是纹理。它可以细分为一阶、二阶和高阶的统计特征[33]。

肿瘤复发率、肝功能衰竭率和治疗反应率是HCC治疗过程中人们关注的主要问题。影像组学已经成为一种很有前途的工具来预测复发和治疗反应超出目前的预测标准。微血管侵犯(MVI)与术后较高的复发率和较短的生存率相关，在约15%~57%的HCC患者中被发现[34]。虽然影像学可用于诊断大血管侵犯(或静脉肿瘤)，但术前影像学识别MVI是困难的。目前有研究已经评估了影像组学作为一种预测MVI的工具的性能，大多数预测模型结合了影像组学和临床生物标志物[35]。例如，Xu等[36]的提出了一个基于CT的放射学特征与放射学和临床参数相结合的模型；该模型不仅是组织学MVI的独立预测因子(训练/验证集的AUC为0.909，测试集为0.889)，而且也是预后较差(疾病特异性复发和疾病特异性死亡率)的独立预测因子。

在评估使用影像组学预测复发的研究中，大多数涉及CT或MRI手术切除后复发的预测，显示其验证性AUC在0.59~0.84之间。Zhou等[37]的研究表明，将放射学特征与常规术前变量相结合，可显著提高了早期复发预测临床模型的准确性(AUC为0.84)。其他一些评估使用影像组学预测复发的研究涉及肝移植、经动脉化疗栓塞(TACE)和射频消融(RFA)后复发的预测，显示验证AUC在0.71~0.82之间。

与传统方法相比，影像组学的诊断准确性有待提高。例如，基于CT的影像组学在不同中心之间的重现性较差，图像的异质性(如切片厚度)可能是一个重要因素。影像组学可用于术前检测MVI，但不同的降维建模方法会影响MVI模型的诊断性能[38]。基于MRI的影像组学功能在使用相同的MRI系统时具有可重复性，但在使用不同的MRI平台时，其可重复性较差。因此，在进行多平台影像组学研究时，必须仔细解释这些数据。迄今为止，由于报告不足或开源代码和数据有限，影像组学模型的再现性往往较差，这破坏了外部验证，并增加了随后出现假阳性结果的风险[39]。在临床实施之前，有一些挑战和限制需要克服，特别是在可重复性和病变分割、模型过拟合、多学科接受和多模态数据集成方面[40]。

5. 结论与展望

虽然肝细胞癌治疗方法多样也在不断探究，但复发率仍然居高不下。医学影像可以做到早发现、早诊断，进而辅助临床医生进行手术决策，及时制定个体化的治疗方案，早治疗才有可能提高患者的生存率。影像组学的出现再一步提高了医学影像在肝癌中的价值，它基于多种成像技术，可广泛应用于HCC的诊断、治疗和预后，特别是HCC的预后预测、根据疾病风险区分不同疾病类型和分级、术前诊断、治疗反应预测、术后复发预测等方面，可以更精准地提取病灶的影像特征，与临床资料等结合建立多种模型，为临床提供更准确的信息，以便制定完善的治疗方案、优化治疗策略和定期监测。影像组学是一种不断发展的计算机辅助工具，随着影像组学在肝癌中的应用研究的增加，其良好的预测性能逐渐被探索，有潜力改善HCC患者的多学科管理，具有良好的应用前景。

基金项目

吉林省教育厅科学技术研究项目(JJKH20220075KJ)。

NOTES

^*通讯作者。