隐匿性甲状腺滤泡癌伴肺转移：1例报告及文献复习

Occult Follicular Thyroid Carcinoma with Lung Metastasis: A Case Report and Literature Review

摘要: 目的：本文的目的是回顾最近关于隐匿性甲状腺状癌伴肺转移相关的文献。方法：我们报告了一个病例，并回顾了有关隐匿性甲状腺状癌伴肺转移的现有文献。结果：甲状腺癌首先表现为转移或继发性副肿瘤现象，我们将这部分癌症称为“隐匿性甲状腺癌”。隐匿性甲状腺癌远处转移常见为肺、骨转移，少见的脑、脊髓等部位的转移。为避免临床上隐匿性甲状腺癌的漏诊，在诊断方面有文献建议病理联合分子标志物进行诊断；在治疗方面有文献建议应将中央淋巴结清扫术和全甲状腺切除术一起进行。结论：对于隐匿性甲状腺癌来说，早期诊断及早期干预显得尤为重要。我们建议在临床上出现其他部位恶性肿瘤时，要考虑到隐匿性甲状腺癌远处转移的鉴别诊断。

Abstract: Purpose: The purpose of this article was to review the recent literature related to occult thyroid-like carcinoma with lung metastases. Methods: We report a case and review the current literature on occult thyroid carcinoma with lung metastases. Results: Thyroid cancers first present as metastatic or secondary paraneoplastic phenomena, and we refer to this subset of cancers as “occult thyroid cancers”. Distant metastases of occult thyroid cancer are commonly lung and bone metastases, and rarely brain and spinal cord metastases. In order to avoid underdiagnosis of occult thyroid cancer, some literature suggests that pathology and molecular markers should be combined for diagnosis, and some literature suggests that central lymph node dissection and total thyroidectomy should be performed together for treatment. Conclusion: Early diagnosis and early intervention are particularly important in occult thyroid cancer. We suggest that the differential diagnosis of distant metastasis of occult thyroid cancer should be taken into account in the clinical presentation of malignant tumors in other sites.

1. 引言

甲状腺癌是全球第九大常见癌症，尤其好发于40岁以下的青少年和成年人。尽管甲状腺癌的死亡率仍然很低，但近年来其发病率却在稳步上升。甲状腺癌的范围包括甲状腺乳头状癌(PTC, 85%~90%)、甲状腺滤泡癌(FTC，约10%)、嗜酸细胞癌(约2%)、分化型高级别甲状腺癌和甲状腺髓样癌(MTC，约4%)。这些恶性肿瘤统称为分化型甲状腺癌(DTC)。此外，低分化和未分化甲状腺癌很罕见，其中未分化癌(1%)尤其具有侵袭性，占甲状腺癌死亡总数的19.9%，中位总生存期为6.5个月[1]。FTC的预后一般比PTC差，因为其更易通过血行转移。据报道，FTC中远处转移的发生率为6%~20% [1]。而有少部分的甲状腺癌首先表现为转移或继发性副肿瘤现象，我们将这部分癌症称为“隐匿性甲状腺癌”[2]。既往文献将“隐匿性甲状腺癌”划分为五个不同的分组。第一组包括甲状腺癌或甲状腺微癌(PTMC)患者，这些患者是因甲状腺良性疾病行甲状腺全切除术或尸检后偶然发现的甲状腺癌。第二组是通过影像学检查(主要是超声检查)偶然检测到PTMC的患者，并通过细针穿刺活检(FNAB)进行评估。第三组是在临床上有明显的甲状腺癌转移患者，其中原发肿瘤在手术前无法检测到，而在最终组织学标本中发现。第四组为临床症状或有明显转移的异位甲状腺组织的甲状腺癌患者[2]。第五组根据影像学评估和病理诊断为良性甲状腺疾病。但是局部区域淋巴结(第一种类型)或远处器官(第二种类型)是甲状腺癌的转移[3]。其中第三组与第五组第二种的区别在于原发肿块的最终病理诊断。第三组在最终的组织学标本中发现了原发癌，但第五组则没有。隐匿性甲状腺癌的发生率为0.1%~2.2%。大多数隐匿性甲状腺癌是具有淋巴转移途径的甲状腺乳头状癌，因此通常通过颈部肿大的淋巴结发现该癌[4]。另一方面，隐匿性甲状腺癌的远处转移，特别是没有局部扩散的远处转移，是非常少见的[4]。本文将回顾一份病例，并复习与隐匿性甲状腺癌相关的文献，并重点介绍最近的研究。

2. 方法

我们报告1例隐匿性甲状腺滤泡癌肺转移的病例，并对现有的有关隐匿性甲状腺癌的文献进行复习。

3. 病例报告

一名58岁的男子因发作性胸痛10天前来就诊于我院呼吸内科。完善胸部CT发现右肺叶出现多个肺圆形实性结节，疑似转移性肿瘤，尤其是右下叶有一个10毫米的实性结节(图1，箭头所指)。在最初的实验室检查中甲状腺功能6项均未见异常。肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶20.5 ng/ml，前列腺特异性抗原4.14 ng/ml，鳞状细胞癌相关抗原、癌胚抗原、甲胎蛋白、糖蛋白19-9、角质蛋白21-1、糖类抗原-125、游离PSA、糖蛋白72-4均在正常范围内(表1)；甲状腺、周围淋巴结超声：甲状腺双侧叶及峡部体积正常，形态尚可，实质回声不均匀，右叶探及多枚结节，大者位于右叶中部，大小约2.5*1.5 cm，呈混合回声，形态规则，纵横比 < 1，边界不清，内部回声不均匀，可见斑片状钙化，后方回声无明显变化。CDFI：内可见血流信号。甲状腺左叶探及多枚结节，大者位于左叶中下部，大小约1.6*1.1 cm，形态欠规则，纵横比 < 1，边界欠清，内部回声不均匀，后方回声无明显变化。CDFI：内可见较丰富的血流信号。双侧颈部未探及明显增大的淋巴结。检查诊断为甲状腺双侧叶结节，左侧大者结节及右叶下极结节TI-RADS 4a类，余结节TI-RADS 3类；腋窝、颈部及腹股沟区超声均未探及明显增大的淋巴结；甲状腺结节细针穿刺未见明显异型细胞(图2)；腹部增强CT、胃肠镜、颅脑增强CT及全身骨显像均未见恶性证据。患者出院后1年就诊于我院胸外科复查胸部增强CT仍然显示右肺多发结节，右肺下叶有一10 mm的实性结节，大小及形态较前变化不显著。为了排除隐匿性癌症肺转移的可能性，患者接受了胸腔镜楔形切除术，在右肺中叶及下叶扪及多处肿瘤，大者位于下叶后基底段，大小约1 cm × 0.8 cm，边界清。术后组织病理分析考虑为甲状腺滤泡癌转移(图3)，免疫组化结果为Tg (+)、PAX-8 (+)、TTF-1 (+)、CK19 (w+)、CyclinD1 (部分+)、CD56 (+)、Galectin-3 (−)、Braf (−)、Syn (−)、NapsinA (−)、P40 (−)、Ki67 (+, 1%)。为了评估甲状腺癌的转移情况，患者进行了18F-FDG PET/CT的检查，检查显示1. 甲状腺内低密度灶，FDG代谢未见明显增高。2. 右肺术后改变、右肺慢性炎症、右侧胸膜增厚、右侧胸腔积液。3. 右侧部分肋间肌FDG代谢增高，考虑术后改变。4. 双侧颈部、纵膈内多发小淋巴结，未见FDG代谢。5. 前列腺增生并钙化。根据检查所见，未见除肺以外的远处转移病灶。一个月后，患者接受了双侧甲状腺切除术及淋巴结清扫术。经鉴定，(右侧甲状腺 + 峡部)甲状腺滤泡性肿瘤，部分可见包膜侵犯，病变符合恶性潜能未定的滤泡性肿瘤(图4)。左侧甲状腺病变符合浸润性包裹性滤泡亚型乳头状癌(图5)，显示CK19 (+)、CD56 (−)、TPO (−)、Galectin3 (−)、BARF (−)、ki67 (<1%)。且气管前淋巴结及右喉返神经淋巴结均被累及。利用高通量测序技术对甲状腺组织进行分子分析，结果显示MET和ROS1基因突变，而通过二代测序技术则显示MET和NRAS基因突变。甲状腺手术一个月后，患者接受了放射性碘消融治疗。

A和B图中可以看出患者胸廓对称，纵膈居中。右肺可见多发实性结节影，大者位于右肺下叶，直径约10 mm，形态规则，边界清楚，增强扫描明显强化(箭头所指)。检查诊断为右肺多发小结节，结合临床进一步检查除外伴有转移瘤可能。

Figure 1. CT results of the patient’s chest

图1. 患者胸部CT结果

Table 1. Case report laboratory tests

表1. 病例报告实验室检查

Laboratory Experiment	Abbreviations	Laboratory Evaluation	Unit	Normal Range
Thyroid functions
Thyroid stimulating hormone	TSH	1.70	mIU/L	0.27~4.2
Free T4	FT4	15.23	pmol/L	12.00~22.00
Free T3	FT3	4.89	pmol/L	2.8~7.1
Anti-thyroglobulin antibodies	TG-Ab	12.09	IU/ml	0~115
Antithyroid peroxidase	A-TPO	<5.00	IU/ml	0~34
Thyroid Stimulating Receptor Antibodies	TRAb	<0.300	IU/L	0~1.75
Oncology Laboratory Series
Squamous cell carcinoma-associated antigen	SCCA	0.6	ng/ml	0.0~1.5
carcinoembryonic antigen	CEA	0.543	ng/ml	0.0~5.0
alpha fetoprotein	AFP	1.86	ng/ml	0.0~7.02
Glycoprotein 19-9	CA19-9	11.3	U/ml	0.0~39.0
Neuron-specific enolase	NSE	20.5	ng/ml	0.0~17.0
Keratin 21-1	CYFRA	1.91	ng/ml	0.1~3.3
Glycoantigen-125	CA125	11.2	U/ml	0.0~35.0
Free PSA	FPSA	1.16	ng/ml
prostate-specific antigen	TPSA	4.14	ng/ml	0.0~4.0
Glycoprotein 72-4	CA72-4	1.90	U/ml	0.0~6.9

注：该表中为患者实验室检查项目。

A-B为低倍镜下甲状腺穿刺病理，C-D为高倍镜下甲状腺穿刺病理。可见甲状腺组织滤泡大小不一，滤泡上皮细胞未见明显异型。

Figure 2. Thyroid fine-needle aspiration cytology images

图2. 甲状腺穿刺病理图片

A-B为低倍镜下病理照片，C-D为高倍镜下病理照片。镜下由大小不一滤泡样结构组成，肿瘤细胞体积小，核圆形，边界光滑、核–质(N/C)比值低。结合形态及免疫组化结果，考虑为甲状腺滤泡癌转移(由红色虚线标出)。

Figure 3. The pathology of lung metastasis of FTC

图3. 甲状腺滤泡癌肺转移病理图片

A为低倍镜下右侧甲状腺 + 峡部病理图片，B为高倍镜下右侧甲状腺 + 峡部病理图片。(右侧甲状腺 + 峡部)甲状腺滤泡性肿瘤，灶区细胞生长活跃，可疑包膜侵犯，病变符合恶性潜能未定的滤泡性肿瘤(由红色虚线标出)。

Figure 4. Pathologic picture of a follicular tumor of undetermined malignant potential

图4. 恶性潜能未定的滤泡性肿瘤的病理图片

A-B为低倍镜下甲状腺癌病理图片，C-D为高倍镜下甲状腺癌病理图片：结节性甲状腺肿背景，其中一枚结节示滤泡上皮细胞生长活跃伴不典型增生，肿瘤边界不清，病变符合浸润性包裹性滤泡亚型乳头状癌(由红色虚线标出)。

Figure 5. Pathologic picture of invasive encapsulated follicular subtype papillary carcinoma

图5. 浸润性包裹性滤泡亚型乳头状癌的病理图片

隐匿性甲状腺癌文献复习。

我们对2000~2024年之间关于隐匿性甲状腺淋巴结转移及远处转移的论文进行综述，其中大多数为甲状腺乳头状癌的远处转移，其次为甲状腺滤泡状癌，数量最少的为甲状腺髓样癌。

4.1. 隐匿性甲状腺乳头状癌

大多数隐匿性甲状腺癌为乳头状癌，转移途径通常为淋巴转移[5]。Tamer Erdem团队在2003年报道了一例40岁男性因出现进行性吞咽困难和右上颈部肿大行计算机断层扫描显示咽旁肿块呈低密度、异质性，边缘钙化，组织病理显示为转移性甲状腺乳头状癌。后期进行了甲状腺全切除术和双侧选择性颈清扫术，术后证实为甲状腺乳头状微小癌(PMC) [6]。PMC是PTC的一个特殊亚群，其定义是原发肿瘤的大小为1.0 cm或小于1.0 cm的癌灶，大多数PMC在临床上是隐匿的，在良性甲状腺疾病的甲状腺切除术后的组织病理检查或死于非甲状腺相关疾病的患者的尸检中偶然发[7] [8]。有研究显示，在没有甲状腺相关疾病的成人尸检研究显示：隐匿乳头状癌灶的发病率高达35.6%。2014年Haiguang Liu团队报道了一名47岁男性因颈部肿块行活检检查，术中偶然切除的颈部左侧淋巴结病理示转移性甲状腺乳头状癌。而该患者甲状腺超声是甲状腺右叶正常，甲状腺左叶多个结节，对甲状腺结节进行连续病理切片均未发现甲状腺恶性病变。作者由此提出隐匿性甲状腺癌的第5分组[3]。由于手术中连续冰冻切片检查的时间有限或原发癌的病灶小，临床上隐匿性甲状腺癌很容易漏诊。故作者建议病理联合分子标志物如细胞周期蛋白D1蛋白、S100A4蛋白等进行诊断[3]。对于第5分组隐匿性甲状腺癌的治疗，他们建议应将中央淋巴结清扫术和全甲状腺切除术一起进行[3]。Beatriz Lecumberri等人报道了1名65岁女性患者因头疼、走路偏斜入院，行颅脑影像学检查发现小脑部有一约7 cm肿块，行手术治疗，术后病理示PTC转移。完善甲状腺彩超示右侧甲状腺有一4 mm单发结节，甲状腺全切术后病理为一2 mm的PMC。PTC的脑转移非常罕见，发生率为所有病例的0.5%~1.3% [9]。Bin Xu等人统计了7个隐匿性甲状腺癌转移至淋巴结的病例，分别为5名甲状腺乳头状癌、1名低分化甲状腺癌与PTC柱状变异、1名未分化甲状腺癌与PTC高细胞变异。他们对这些病例进行临床病理学回顾并检测了BRAF突变，发现在淋巴结转移中表现出甲状腺癌的诊断性核特征(核拥挤、核肿大、核膜不规则和染色质清除)，但是均未在甲状腺中发现恶性病变。检测其中6个转移性肿瘤，其中有4个表现出BRAF突变阳性，包括2个PTC转移瘤、1个低分化甲状腺癌转移瘤及1个未分化癌转移瘤。他们推测了未在甲状腺中发现原发癌的原因。一是因为虽然是对甲状腺病理进行了详细检查，但仅大约有0.1%的组织被送检，所以常规的病理检查无法发现小于3 mm的微小癌。二是考虑为肿瘤自发消退，这是一种见于多种恶性肿瘤的常见现象。肿瘤自发消退是指恶性肿瘤因宿主反应而缩小，其特征是原发组织中出现纤维化，他们7名患者中有5名甲状腺组织中出现纤维化[10]。Xavier León团队提出对于头颈部恶性肿瘤患者行颈部淋巴结清扫时，若偶然发现淋巴结中出现甲状腺组织，不一定为甲状腺癌转移至淋巴结。虽然这些组织在形态上类似于分化良好的甲状腺癌淋巴结转移，但是他们具有良性甲状腺滤泡的组织学特征。对此现象，他们总结了2种胚胎学观点的假说。对于在颈部淋巴结偶然发现的甲状腺组织，无需行甲状腺全切术，当甲状腺组织存在恶性特征且头颈部肿瘤预后良好时，建议行甲状腺全切术联合淋巴结清扫术，并后续行放射碘治疗。当甲状腺组织为良性组织，且在体格检查和影像学检查中均未发现甲状腺的恶性病变时需定期复查[11]。Yasuhiro Ito等人发现隐匿性甲状腺乳头状癌的患者平均年龄高于甲状腺乳头状癌的总体年龄，虽然PMC的大小很小，但隐匿性甲状腺乳头状癌具有侵袭性行为和预后差的临床特征。对于放射性碘治疗可常规进行或在发现复发后立即进行，对于隐匿性乳头状癌，甲状腺全切除术可能比甲状腺侧叶切除术或甲状腺次全切除术更合适[12]。另外对于儿童来说，儿童患者的甲状腺癌转移和复发风险较成年人更高。Anna Chin等人在2023年描述了一例16岁儿童最初因左侧无痛囊性颈部肿块行手术切除，术后病理示弥漫性硬化变异型甲状腺状癌的病例。他们之后对患者进行了甲状腺全切术及淋巴结清扫，发现甲状腺存在一约6 mm甲状腺乳头状微癌。儿童较成人更常见的PTC亚型为弥漫性硬化变异型甲状腺状癌(dsvPTC)，dsvPTC在成人中并不常见，发生率占成人PTC的约0.7%~6.6%，但是在<20岁的患者中发生率明显升高。而且对于儿童患者来说，dsvPTC更容易发生淋巴结转移、远处转移及复发[13]。而我们病例中的患者为老年男性，其首发症状是胸痛，完善胸部CT考虑为转移瘤，行肺肿物切除术后病理证实为甲状腺癌肺转移。后面我们对患者行甲状腺全切术 + 淋巴结清扫，发现患者甲状腺左叶为甲状腺乳头状癌滤泡亚型，同时发现患者气管前淋巴结及右喉返神经上淋巴结有甲状腺癌累及。该患者预后较好，目前仍定期于门诊复查。

4.2. 隐匿性甲状腺滤泡癌

甲状腺滤泡癌(FTC)是仅次于PTC的第二常见的原发性甲状腺恶性肿瘤，女性的发病率高于男性，FTC的发病年龄通常比PTC稍大(40~60岁)。在大多数患者中，它仍然处于一个惰性状态，局限于甲状腺并缓慢进展。据统计FTC 10年生存率为80%~95%。但是一旦发生转移，FTC患者的生存率明显降低，Brennan等人报道，滤泡性甲状腺癌转移性疾病患者的5年生存率为47% [14]。且FTC比PTC更具侵袭性，即使原发甲状腺病灶较小，也可能出现转移性疾病。据报道，转移发生在所有甲状腺癌的4%~15%，与PTC通常通过淋巴管转移不同，FTC多经过血行向远处转移。最常见的部位是肺和骨，其他不太常见的部位包括大脑、乳房、皮肤等[15]。对于隐匿性FTC伴远处转移的治疗及预后仍有一定的争议。有研究显示甲状腺全切术后行RAI联合甲状腺激素抑制治疗会改善患者的生存率[16]。FTC颅骨转移的发生率约为2.5%~5.8%，大多数转移至肋骨、椎骨等，额骨较为少见[17]。Hiroshi Saijo等人在2017年报道了一名80岁女性因胸部影像学检查发现右中肺叶有肿块阴影并浸润第8肋骨，后期切除第8肋骨处肿物后发现肿瘤已形成滤泡结构并密集增殖，具有相对较小的圆形细胞核和嗜酸性胞质。肿瘤的甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子(TTF)-1和CD56染色阳性，组织学表现为TFC。因此考虑为FTC转移到胸壁的可能性。后期该患者进行了甲状腺全切术，术后病理发现为FTC [4]。Berrada Omar等人在2022年报道了一例74岁女性因长期髋关节处疼痛行磁共振成像示左侧骶骨区有一6 cm的肿块，后期对该骶骨肿块进行活检示为转移性甲状腺滤泡状癌[5]。对于隐匿性FTC伴转移的患者，早期识别、早期干预会改善患者预后，在临床治疗方面有一定的意义。然而对于隐匿性FTC，通过影像学或体格检查很难发现，大多数病例往往是通过远处转移的临床症状和体征发现，可若FTC转移至罕见部位时容易出现漏诊或者误诊。Parikshaa Gupta等人在2016年总结出远处转移的隐匿性FTC的细胞学特征，利于临床医师能早期诊断出隐匿性FTC。肿瘤细胞主要呈重复的微滤泡状排列，部分散在单个、成片和成群地散布在背景中。肿瘤细胞体积小，有轻微的核多形性，核圆形，边界光滑、核–质(N/C)比值低，染色质细、核小体不明显，细胞质少至中等量。一些肿瘤细胞的边缘出现空泡，细胞质边界呈嗜酸性变色，即所谓的“火烧状”外观。偶见的微小泡中央有少量嗜酸性胶质。所有肿瘤细胞均未显示PTC特有的核染色质清除、沟槽或假包涵体。所有病例均未出现异常有丝分裂或坏死[15]。

4.3. 隐匿性甲状腺髓样癌

甲状腺髓样癌(MTC)是一种起源于甲状腺滤泡旁C细胞的神经内分泌肿瘤，MTC约占所有临床检测到的甲状腺恶性肿瘤的4%，但是隐匿性甲状腺髓样癌在人群中的发病率目前尚不清楚。J Mačák等人在2013年报道了1例隐匿性甲状腺髓样癌肺转移的病例。1名54岁男性因胸闷及干咳行肺部影像学检查发现肺结节，后期行肺活检显示为富含淀粉样蛋白的神经内分泌癌。对甲状腺的影像学检查(CT、MRI、PET-CT)等均未见甲状腺恶性病变，之后该患者行甲状腺全切术，术后病理显示为0.6 cm甲状腺髓样癌[18]。Laticia A Valle等人在2011年统计了24篇已发表的7879例尸检信息，发现隐匿性MTC的平均患病率为0.14%，大部分的MTC患者年龄大于60岁，男女比例相当。肿瘤大小几乎都是亚厘米，没有淋巴结扩散或远处转移的报道。这些肿瘤可能一直处于惰性状态，所以这些肿瘤是否具有临床意义及是否需要进行临床干预尚无一致的定论。但是隐匿性MTC一旦转移后会影响患者的预后，所以早期发现、早期治疗仍有一定的必要性。有学者建议将血清的降钙素原Ct加入早期隐匿性MTC的筛查，但是Ct是否可以早期发现仍存在争议[19]。

总的来说，虽然甲状腺癌大多情况预后良好，但对于隐匿性甲状腺癌来说，其由于首发症状的多样性以及原发灶的隐匿性，使得临床医师对该病的诊断有一定的延误。更重要的是，隐匿性甲状腺癌一旦发生远处转移会影响患者的生存及预后，所以早期诊断及早期干预显得尤为重要。我们建议在临床上出现其他部位恶性肿瘤时，要考虑到隐匿性甲状腺癌远处转移的鉴别诊断。

NOTES

^*共同第一作者。

^#通讯作者。