棕色脂肪组织和心血管疾病的关系

Relationship between Brown Adipose Tissue and Cardiovascular Disease

摘要: 在人体中存在一种特殊的脂肪组织，称为棕色脂肪组织，成人体内主要分布于锁骨上区和颈部，其具有产热、调节代谢、分泌等功能，与II型糖尿病、血脂异常等多种代谢疾病密切相关。最新研究显示，棕色脂肪组织具有心血管保护作用。本文将从棕色脂肪组织出发，对其与动脉粥样硬化、心力衰竭、高血压、肺动脉高压之间的潜在联系展开综述。

Abstract: Brown adipose tissue (BAT) is a distinct type of fat tissue found predominantly in the supraclavicular area and neck of adult humans. It is characterized by its ability to generate heat, regulate metabolism, and secrete various factors, and it is closely related to various metabolic diseases including type 2 diabetes and dyslipidemia. Emerging research indicates that BAT may offer protective effects against cardiovascular diseases. In this review, we will discuss the characteristics of BAT and its potential connections with atherosclerosis, heart failure, hypertension, and pulmonary arterial hypertension.

1. 引言

人体内存在四种类型的脂肪组织，即白色脂肪组织、棕色脂肪组织(Brown Adipose Tissue, BAT)、米色脂肪组织和粉色脂肪组织。白色脂肪组织是人体中最常见的脂肪组织，其在能量储存和代谢中起着至关重要的作用[1]。BAT和米色脂肪组织是人体内的产热脂肪组织[2]。粉色脂肪组织，是在怀孕和哺乳期间形成的一种脂肪组织，雌性小鼠的粉色脂肪组织来源于皮下白色脂肪组织的转分化，它负责生产和分泌幼鼠所需的乳汁[1]。有研究通过对52,487名肿瘤患者共134,529份PET/CT报告进行了回顾性分析发现，与未检测到BAT人群相比，检测到BAT的人群II型糖尿病发生率降低约52%，冠状动脉疾病风险降低约37%，脑血管疾病风险降低约25%，充血性心衰风险降低约50%，高血压风险降低约13% [3]。以下我们将回顾BAT及其对心血管疾病的影响。

2. 棕色脂肪组织

2.1. 棕色脂肪组织的来源、分布、结构和功能

BAT、白色脂肪组织及米色脂肪组织都由神经嵴和中胚层发育而来，其中，白色脂肪组织及米色脂肪组织源自侧板中胚层，而BAT源自近轴中胚层，除此之外，在PRDM16的作用下，棕色脂肪细胞也可源自表达MYF5的肌源性前体细胞[4]。过去认为仅在啮齿动物和人类婴儿体内存在功能性的BAT，直到临床上使用18F-FDG PET-CT，才在成人体内发现功能性的BAT [3]。在啮齿类动物(大鼠、小鼠、仓鼠)中，肩胛区和颈后的BAT含量最多，约占BAT总质量的50%~60%，即总体重的0.5%~1%，其余的BAT分布在腹部及肾周，约占BAT总质量的25% [2]。在胎儿中，BAT的总质量与肝脏和肾脏的质量成正比[5]。在成年人中，BAT的总质量与BMI呈负相关，与男性相比，女性棕色脂肪的代谢活性和总质量更高[6]。在新生婴儿中，BAT的解剖分布见于肩胛间、腋窝、颈后、髂上、前纵隔和肾周区域，呈背心状排列，BAT点状分布于白色脂肪组织中。成人BAT的解剖分布主要位于锁骨上区和颈部，其次是椎旁、纵隔、腹主动脉旁和肾上区，成人没有肩胛间BAT [2]。除上述分布外，也有病例报告指出，在一位74岁的淋巴浆细胞性淋巴癌患者的骨髓标本中活检发现了大面积松散分布的棕色脂肪细胞[7]。BAT由富含线粒体的棕色脂肪细胞组成，其与血管、肾上腺素能神经在解剖与功能上形成紧密联系[8]。与白色脂肪细胞几乎占据整个细胞质的大脂滴不同，棕色脂肪细胞富含多个小脂滴[2]。

BAT最小的产热单位是棕色脂肪细胞，在成熟的棕色脂肪细胞中，去甲肾上腺素能与β、α1和α2这三种肾上腺受体结合。β3受体是小鼠棕色脂肪细胞中最重要的β受体，刺激小鼠β3肾上腺素能受体后，Gs蛋白活化，进而激活腺苷酸环化酶，从而生成环磷酸腺苷，使蛋白激酶A活化，介导肾上腺素能信号，使转录因子CREB发生磷酸化，继而激活包括解偶联蛋白1 (Uncoupling proteins 1, Ucp1)在内的基因的表达。UCP1是一种GDP结合蛋白，分子量为32 KDa，属于线粒体载体蛋白，是介导棕色脂肪细胞产热的唯一机制。去甲肾上腺素刺激β3受体使脂肪分解，从而激活UCP1继而产热。α1受体能控制棕色脂肪的基因表达和细胞分化，对产热的直接影响很小。α2受体能与Gi蛋白偶联，当其活化时，可抑制腺苷酸环化酶，从而抑制产热[9]。此外，最新研究表明，在人类BAT中，β2受体可能是最丰富的亚型，这意味着人类棕色脂肪的脂解和产热过程可能是由β2受体介导的，这与小鼠有所不同[10]。

除了产热功能，BAT还能调节葡萄糖、胰岛素和甘油三酯的代谢[2]。此外，作为分泌器官，BAT具有多种分泌功能，包括自分泌(如膜蛋白、脂肪酶、FGF-2、IGF-I、前列腺素和腺苷)、旁分泌(如NGF、VEGF和NO)及内分泌(如IL-1、IL-6、脂肪酸、瘦素、脂联素和抵抗素) [9]。

2.2. BAT的激活因素

冷暴露是BAT最主要的激活因素，其主要依赖于上文所述的cAMP-PKA通路介导UCP1的激活。最新研究发现冷暴露也能通过增强人类血清中NAD + 代谢的补救合成途径，削弱NAD + 代谢的新生合成途径来激活BAT [11]。运动也是BAT的激活因素之一，有研究发现在适度运动之后，早期过度喂养的小鼠的BAT交感神经活动增加，β3受体和Ucp1表达上调，从而导致BAT产热和能量消耗增加[12]。同时，近期研究发现，超重患者或II型糖尿病患者在经过联合训练之后，其皮下脂肪中与产热谱相关的基因(TMEM26, EPSTI1)表达显著增加，BAT的产热活性显著增加[13]。除了冷暴露和运动，食物摄入也是BAT的激活因素[14]。

最新研究发现CXCL13和MaR1也能调节棕色脂肪的激活。CXCL13是一种B细胞趋化因子，它在炎症和肿瘤相关疾病中发挥作用，能通过招募M2型巨噬细胞促进棕色脂肪细胞产热[15]。MaR1是一种由二十二碳六烯酸衍生的促脂质介质，具有胰岛素增敏和抗脂肪变性的特性，它通过调节脂肪细胞的产热程序和巨噬细胞的极化来促进BAT激活，这一作用受到LGR6受体的介导[16]。

3. BAT对心血管疾病的影响

3.1. BAT和动脉粥样硬化

多项临床研究表明，BAT和动脉粥样硬化之间存在潜在联系。一项纳入52,487名肿瘤患者的回顾性研究表明，18F-FDG PET-CT扫描显示存在BAT的患者，其冠心病、血脂异常等心脏代谢性疾病的患病率较低，且在高BMI的个体中，这一关联更加显著[3]。同时，一项经过5年随访的临床研究表明，BAT可能是健康成年人亚临床动脉粥样硬化低发生率的标志物[17]。高脂血症，特别是高胆固醇血症，是动脉粥样硬化发展的主要危险因素。受到冷刺激的BAT可能会直接或间接地触发人体脂肪组织的脂质动员[2]。目前一些研究以BAT作为靶点，探究其对脂代谢的调节，期望从中找到治疗动脉粥样硬化的新方法。激活BAT的β3受体，会导致棕色脂肪细胞脂滴内的甘油三酯分解，释放脂肪酸，脂肪酸进入线粒体激活Ucp1或参与氧化分解，血浆中的富甘油三酯脂蛋白脂解产生脂肪酸重新补充棕色脂肪细胞内的甘油三酯，从而减轻高甘油三酯血症。然而，富甘油三酯脂蛋白脂解会导致富胆固醇脂蛋白残留物的生成，富胆固醇脂蛋白残留物会促进动脉粥样硬化的发展。有研究基于此机制指出，寒冷暴露激活BAT会加重Apoe-/-和Ldlr-/-小鼠的高胆固醇血症和动脉粥样硬化。而基于E3L.CETP小鼠模型的研究却得出了与之相反的结论，即棕色脂肪激活能缓解高胆固醇血症和动脉粥样硬化的发展。此项研究认为，ApoE通过与肝脏LDLR的相互作用能介导脂蛋白残留物的清除，ApoE-LDLR轴清除脂蛋白残留物的能力是激活BAT后能缓解动脉粥样硬化的先决条件，因此，ApoE-/-和Ldlr-/-小鼠模型不适合作为研究BAT对血浆胆固醇代谢和动脉粥样硬化发展的模型。同时，此项研究还指出，与增加肝脏LDLR表达的治疗方案联合，才能充分发挥BAT在动脉粥样硬化方面的治疗潜力[18]。该研究团队后续的研究表明，激活BAT还能加速胆固醇的逆向转运，这一作用依赖于脂肪细胞脂蛋白脂酶介导的血管内脂解作用和清道夫受体BI介导的肝脏对高密度脂蛋白胆固醇的摄取作用[19]。除此之外，有研究发现，BAT的长期活化会促进肠道胆汁酸的重吸收，使血浆胆汁酸水平升高，抑制肝脏胆汁酸合成，最终使肝脏胆固醇的含量增加，然而在使用β3受体激动剂长期激活BAT的基础上使用考来维仑，则可增加胆汁酸的随粪排泄，使血浆胆汁酸水平正常化，从而逆转β3受体激动剂诱导的肝脏胆固醇积累，进一步降低血浆非高密度脂蛋白胆固醇水平，延缓动脉粥样硬化的发展[20]。

心肌梗死会导致不可逆的心肌细胞死亡和瘢痕形成，使心功能受损。近几十年来，干细胞治疗被认为是一种能预防或逆转心肌损伤、促进心肌组织再生的潜在方式。有研究发现，BAT中的CD29阳性细胞在体外能够高效分化为心肌细胞，将这些细胞移植到急性心肌梗死模型的大鼠体内，可以减少梗死面积并促进左心室功能的改善[21]。心肌梗死的最佳治疗包括缺血再灌注治疗，但缺血再灌注后的心肌损伤通常会导致炎症反应、氧化应激和心肌细胞凋亡。近期研究发现，BMP3b作为一种潜在的棕色脂肪因子，能通过Phospho-SMAD1/5/8通路抑制小鼠的心肌缺血再灌注损伤和细胞凋亡[22]。除BMP3b外，FGF21作为一种棕色脂肪因子，其能通过激活NRF2提高抗氧化和抗凋亡能力，从而减轻心肌的缺血再灌注损伤[23]。

3.2. BAT和心力衰竭

BAT和心力衰竭之间存在许多潜在联系。心脏损伤能导致利钠肽生成，进而激活BAT，活化的BAT能通过改善代谢起到间接的心脏保护作用，或通过释放棕色脂肪因子起到直接的心脏保护作用[2]。研究发现，心力衰竭可能会导致BAT的慢性激活，使其脂质存储减少、体积减小、UCP1表达水平增高[24]。心力衰竭还能促进白色脂肪的棕化，在射血分数保留型心衰的小鼠模型中，白色脂肪组织的质量降低、BAT的质量升高，白色脂肪组织的脂肪细胞形态发生改变：细胞变小，细胞核大，胞质多室。同时，在附睾和腹股沟的白色脂肪组织中，BAT的特异性标记物(如Ucp1、cidea或eva)表达增加，这些变化提示射血分数保留型心衰与白色脂肪组织的棕化有关，研究者认为白色脂肪中的免疫激活、钠利尿肽对p38MAPK通路的影响可能与此变化相关[25]。在心力衰竭影响BAT的同时，BAT的功能也能影响心力衰竭的发展。功能障碍的BAT能通过产生胆碱代谢物氧化三甲胺促进心力衰竭，氧化三甲胺能抑制线粒体复合体IV的活性，减少心肌组织中ATP和磷酸肌酸的生成，同时该研究还发现心力衰竭所致的儿茶酚胺信号的持续激活能促进BAT的功能障碍，导致BAT功能障碍和心力衰竭之间的恶性循环[26]。在心力衰竭的治疗研究中，有证据表明，通过刺激β3受体激活棕色脂肪细胞，可以抑制外泌体可诱导型一氧化氮合酶，从而发挥心脏保护作用[27]。

3.3. BAT和高血压

研究发现，UCP1表达降低与高血压之间存在相关性[28]。同时，高血压通常与交感神经活性增加和儿茶酚胺释放相关[29]，而这恰好可以激活BAT。胸旁血管旁脂肪组织在形态和功能上与BAT相似，有研究表明在自发性高血压大鼠模型中，随着年龄的增长，胸旁血管旁脂肪组织棕化减少、腺苷合成减少、血管舒张能力减弱，提示棕化减少可能是高血压的潜在因素[30]。对52,487名肿瘤患者共134,529份的PET/CT报告进行回顾性研究发现，与未检测到BAT的人群相比，检测到BAT的人群患高血压病的风险降低13% [3]。如前所述，BAT是一种分泌器官，能分泌多种脂肪因子，如VEGF-A、FGF21和IGF-1。既往研究提示这些物质可能与高血压之间存在着联系。VEGF是一种促进血管生成的蛋白质，在多种生理病理过程中都有作用，包括肿瘤血管生成[31]。抗VEGF治疗是一种普遍使用的抗肿瘤治疗方式，然而在临床应用中，多项临床研究提示抗VEGF治疗的主要副作用是高血压[32]。有研究认为，VEGF可以通过提高一氧化氮合酶的表达和一氧化氮的活性调控血压。腺苷A2A受体是一种Gs蛋白耦联受体，在心肌、免疫细胞及脂肪细胞中大量表达。A2A受体介导的产热激活能促进BAT中FGF21的产生，BAT来源的FGF21对高血压所致的心脏重构具有内分泌保护作用，其机制与A2A受体介导的AMPK信号通路促进转录因子PGC1a的表达相关。IGF-1能通过调节内皮细胞内的内皮型一氧化氮合酶的活性和一氧化氮的生成参与局部血流和血压的调节，这一过程与酪氨酸激酶介导的信号传导过程相关。同时，有研究表明自发性高血压大鼠模型IGF-1受体的胞外结构域可因蛋白水解性裂解丢失导致胞内信号减少，从而使IGF-1介导的一氧化氮生成减少[31]。这些研究均说明BAT与高血压之间存在潜在联系。

3.4. BAT和肺动脉高压

肺动脉高压是一种以内皮功能障碍、炎症和血管重构为特征，导致肺血管阻力和肺动脉压力增加，最终引起右心衰竭的疾病。肥胖与肺动脉高压之间存在密切联系。有研究纳入了3790名受试者以探究肺动脉收缩压和BMI等因素之间的关联，结果表明，肥胖可能会通过增加心输出量导致肺动脉收缩压升高[33]。有研究对5年间接受减重手术的患者进行了回顾性分析，表明肥胖患者在接受减重手术后，肺动脉高压在短期内得到了改善[34]。BAT能通过增加能量消耗、改善全身能量代谢和促进白色脂肪组织棕色化等途径干预肥胖[35]。脂联素是一种由脂肪组织分泌的蛋白质激素，具有调节脂类及葡萄糖代谢、抗炎、调节血管紧张性的作用，BAT是脂联素的来源之一[36]。研究发现脂联素能阻断肺动脉内皮细胞中TNF-α诱导的E-选择素上调，从而抑制炎症反应，进而影响肺动脉高压的发展[37]。此外，脂联素还可通过下调SRF-SRE这一平滑肌细胞增殖的关键信号通路对肺动脉平滑肌细胞的增殖发挥抑制作用[38]。综上所述，目前的研究线索提示，BAT可能对肺动脉高压具有潜在的保护作用。

4. 展望

自BAT在成人体中被发现以来，越来越多的研究提示BAT在治疗心血管疾病方面具有巨大的潜力，通过探索BAT的产热功能、代谢调节功能及其所分泌的脂肪因子对心血管疾病本身和心血管疾病高危因素的影响，人类有望从中寻找出治疗心血管疾病的有效靶点。现关于BAT具体如何影响各类心血管疾病的研究尚不全面，临床中也并未应用以BAT为靶点的心血管疾病防治药物。相信在不久的未来，随着BAT功能研究的不断深入和BAT对心血管疾病影响机制的不断挖掘，BAT将会为人类心血管疾病的预防与治疗做出巨大贡献。

NOTES

^*通讯作者。