血液标志物预测急性胰腺炎严重程度的研究进展

Research Progress of Blood Markers in Predicting the Severity of Acute Pancreatitis

摘要: 急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是由高脂血症、胆石症、酒精等原因引起的胰腺组织自我消化，导致胰腺水肿、出血和坏死等炎性损害。有相关研究报道，约10%~25% AP患者可发展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)。SAP病情进展迅速，并发症较多、死亡率高。持续恶化的器官功能衰竭是导致SAP患者死亡的主要因素之一。炎症瀑布式反应在急性胰腺炎的发病及病情进展中发挥着重要的作用，炎症因子或细胞因子水平的变化可以在血液反应出来。近年来，血液标志物对AP严重程度及SAP预后的预测越来越受到人们的重视。深入了解AP的相关炎症因子或血液标志物有助于找到精确的治疗靶点，对早期干预AP发展有一定的指导意义。因此，本文对AP涉及到的部分重要血液标志物进行综述。

Abstract: Acute pancreatitis (AP) is caused by hyperlipidemia, cholelithiasis, alcohol and other causes of pancreatic tissue self-digestion, resulting in pancreatic edema, bleeding and necrosis and other inflammatory damage. It has been reported that about patients with 10%-25% AP can develop into severe acute pancreatitis. The disease of SAP progressed rapidly, with many complications and high mortality. Worsening organ failure is one of the main factors leading to death in patients with SAP. Inflammatory cascade reaction plays an important role in the pathogenesis and progression of acute pancreatitis, and the changes of inflammatory factors or cytokines can be reflected in the blood. In recent years, people have paid more and more attention to the prediction of blood markers on the severity of AP and the prognosis of SAP. In-depth understanding of AP-related inflammatory factors or blood markers will help to find accurate treatment targets, and have a certain guiding significance for early intervention in the development of AP. Therefore, some important blood markers involved in AP are reviewed in this paper.

1. 引言

AP的发病机制可能与胰蛋白酶原的异常激活[1]、钙超载[2]、线粒体功能障碍[3]、自噬受损[4]和内质网应激[5]相关，目前尚未完全阐明[6]。根据2012年修订后的亚特兰大分类[7] [8]，急性胰腺炎可被分为轻、中、重三种类型，SAP占比为10%~25% [9]，SAP的病死率高达36%~50% [10] [11]。SAP可能合并ARDS、脓毒症等，导致严重的器官功能衰竭，了解AP中的发生发展机制，对早期识别SAP及提高SAP生存率有着重要的作用。AP作为一个炎症反应过程，炎症因子在其发生发展中发挥着重要作用。早期阻断AP的炎症反应，给AP的治疗带来更多的希望，可以阻止MAP向SAP进展，为AP去重症化提供一定的治疗方向，提高SAP的生存率。

以下介绍几个在AP发生发展过程中与炎症反应有关的血液标志物。

2. C-反应蛋白

C-反应蛋白(CRP)是一种由肝脏合成的急性期蛋白，由细胞因子如IL-6诱导。炎症或感染后数小时CRP在血液中的水平升高[12]。它可用于死亡率预测，特别是在炎症病例中[13]。在感染、外伤、部分免疫性疾病等情况下，CRP可以迅速升高，一般在症状发作后近72小时达到峰值[14] [15]。有研究表明，CRP在AP患者血清中明显增高，且与病情的轻重密切相关[16]。当CRP持续升高时应考虑SAP，或可能出现并发症。但CRP是一种非特异性炎症标志物，其他炎症条件可能也会影响其增加，有研究表明其水平增加可能继发脓毒症[17]。CRP可以反映AP的严重程度[18]，通常认为CRP超过150 mg/dL时是AP严重程度的预测指标。CRP对评估AP患者病情严重程度及预后具有重要意义。

3. 降钙素原

降钙素原(PCT)是生物活性激素降钙素的非活性116氨基酸前肽，在临床上广泛用于诊断脓毒症并评估其严重程度，且PCT也常用于评估AP的严重程度和预后[19]。机体急性炎性反应早期，PCT水平会迅速升高，对患者感染炎症程度评估及预后预测也具有一定指导意义[20]。在无菌感染情况下，如AP等原因致使多器官功能损伤，同样可使PCT被诱导、大量释放，而且与病情严重程度与疾病进展间关联紧密。而在炎症性疾病诊断评估中，血清PCT为最具潜力的一项生物学指标，其对AP严重程度评估也具有重要参考价值。

4. 细胞因子

细胞因子(cytokine)是指由机体的细胞合成和分泌的、参与免疫调节和炎症反应的一组相对低分子量的蛋白质(16~25 kDa)，对细胞间相互作用有参与及介导作用[19]。一种细胞因子可以有多种生物活性，不同细胞因子可有相同的生物活性。在炎症反应中，细胞因子可分为促炎因子和抗炎因子。AP是胰腺的一种炎症性疾病，全身炎症反应激活已被确定为胰腺炎症损伤的关键因素，可进一步加重胰腺坏死、器官衰竭。与AP相关的细胞因子种类繁多，目前研究的主要细胞因子是激活炎症反应的枢纽分子核因子-kB下游的细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白介素、花生四烯酸代谢产物(血小板活化因子、前列腺素、活性氧)等。不同细胞因子在AP的发生发展中相互影响、相互作用，使炎症逐级放大，发生瀑布式反应，并向全身扩展，导致多器官功能障碍(MODS)。

4.1. 肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α (TNF-α)主要产生于活化的单核细胞和巨噬细胞，是一种重要的多功能细胞因子，在炎症和休克的几个方面起着重要作用[21]。AP早期炎症反应主要与胰腺实质、胰周浸润的巨噬细胞及中性粒细胞有关[22]。AP发生发展过程中，TNF-α是最早升高的细胞因子[23]，也是胰腺及胰外组织器官损伤和刺激其他细胞因子的重要启动因子。TNF-α直接损伤腺泡细胞并导致坏死、炎症和水肿[24]。在AP的主要作用机制有：诱导生成促炎症细胞因子促进炎症反应；作用于血管内皮细胞，导致局部缺血和血栓形成，微循环障碍；激活炎症细胞，诱导腺泡细胞凋亡、坏死。El-Ashmawy等人[25]证实，在AP的鼠模型中，使用L-精氨酸后胰腺TNF-α浓度显著升高。这可能与活性氧(ROS)的过度产生有关，激活核因子κB (NF-κB)，上调TNF-α、IL-1β等炎性细胞因子。已发现SAP患者的TNF-α活性的指标升高，代表着TNF-α对AP严重程度有着一定预测价值。抗TNF-α治疗对SAP发生过程中的炎症进行抑制，有助于改善SAP的严重程度及死亡率[23] [26]。

4.2. 血小板活化因子

血小板活化因子(PAF)是一种内源性脂质炎症因子，参与呼吸、循环、消化等多个系统疾病的病理生理变化[27]，可以介导内皮细胞损伤，通过细胞膜表面受体进一步使血小板活化，参与炎症反应[28]。目前已有实验表明PAF在AP的发病过程中起作用[29] [30]，其作用机制包括：促进血管通透性增加，致使器官灌注不足，造成胰腺组织缺血；促进血小板活化，进一步造成血栓形成，导致微循环障碍，加重胰腺损伤；循环系统中氧自由基的大量释放，引起溶酶体颗粒崩解，酶类外漏，造成细胞破坏和死亡；磷脂酶A2与PAF具有正反馈作用，进一步加重损伤。PAF参与了AP时IL-6、TNFα/β等多种细胞因子的产生，并且与这些致炎因子互为因果，引发炎症因子激活的级联反应，导致炎症反应快速加重。其信号途径上的Ca²⁺、NF-KB以及MAPK、Jak/STAT等其他信号途径的激活都与AP发生时上述作用机制密切相关[31]。有实验证实，AP患者的血清中PAF含量均高于对照组，病情越重，PAF含量越高[27]。因此早期予以PAF拮抗剂，可能防止向重症胰腺炎转化。PAF为预测AP严重程度及预后和未来AP治疗的靶点提供了一定的参考价值。

4.3. 白介素-6

白介素-6 (IL-6)是肝脏中炎症反应急性期蛋白质合成的主要刺激物，在CRP、纤维蛋白原和铁调素合成中起着重要作用。IL-6在血中容易检测，大量研究证实了IL-6在AP严重程度早期和准确预测中的作用[15] [32]-[34]。IL-6引起局部胰腺和全身器官损伤的机制可能与IL-6改变细胞内C蛋白活性并参与PMN功能的上调有关。有研究[35]发现IL-6的升高水平随着胰腺炎的严重程度而增加，说明IL-6可以作为AP的预测工具。在各种促炎和抗炎细胞因子中，IL-6对于早期评估严重AP具有较佳的敏感性和特异性，有研究表明[36]其敏感性和特异性可达到70%和80%以上。

5. 血常规中AP常见的血液标志物

中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞直接参与了AP的发病过程[37]，但早期单一的中性粒细胞数量、单核细胞数量和淋巴细胞数量对预测AP严重程度有一定的局限性。红细胞体积分布宽度(RDW)是反应红细胞体积异质性的参数，RDW增加反映了红细胞稳态的严重失调[38]。已有研究表明，RDW是预测AP严重程度的良好指标[39]。AP发作期血小板处于活化状态，在SAP时可能由于SIRS等引起血液高凝状态导致血小板被消耗，从而使血小板在SAP中减少[38]，在AP中持续性血小板减少的患者预后较差[40]。RPR、SII、SIRI、LMR、NLR、PLR等均是目前热点研究的全身性炎症指标，均可从血常规中获取。RPR、SII、SIRI、LMR、NLR、PLR等已被证明有助于评价患者炎症情况的预后[41]-[43]。已有研究表明RPR对AP严重程度有重要的意义。近年来，研究发现，SII、SIRI、LMR、NLR、PLR对预测AP严重程度也有帮助[44] [45]，但目前上述指标预测早期AP严重程度的对比研究报道较为少见，临床上还需要进行更多前瞻性、多中心、大样本量的高质量研究来进行验证。

6. 总结与展望

急性胰腺炎是临床常见的急腹症，SAP的ICU入住率及死亡率很高。早期识别及干预SAP对提高AP患者的生存率及生活质量有着重要的意义，血液标志物在AP的早期识别中发挥着重要作用，有研究表明，某些血液标志物对AP严重程度的预测价值甚至优于急性生理与慢性健康评分Ⅱ (APACHEⅡ)和序贯器官衰竭评估(SOFA评分) [46]。随着医疗水平的提升，TNF-α、PCT、CRP、血小板活化因子、IL-6、PRP等对于早期预测AP严重程度有较好的应用价值。本文回顾和总结了AP发病中几种血液标志物对急性胰腺炎严重程度及预后的研究进展，这些研究为AP严重程度及预后的早期预测及临床控制炎症反应提供了潜在的具有价值的靶点。但是，当前对于炎症反应的阻断仍需要进一步研究。随着相关研究的进一步推进，未来对SAP的早期识别及AP病理生理过程早期阻断在临床上可能会发挥重大作用。

NOTES

^*通讯作者。