影像组学在帕金森临床评估中的应用研究

Study on Applications of Radiomics in the Clinical Evaluation of Parkinson’s Disease

摘要: 帕金森病(PD)是第二大常见的神经退行性疾病。目前，PD的诊断是基于临床特征，运动症状是其核心标准，诊断准确率尚不高。影像组学可快速从医学影像图像中快速提取大量的影像特征，并将其转化为高维度的数据进行挖掘，已成为研究PD的新兴手段，被广泛应用在PD的诊断、分型、非运动症状的诊断及预后评估等领域。本文将对影像组学在帕金森病中的应用及研究进展进行综述。

Abstract: Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease. Currently, the diagnosis of PD is based on clinical features, with motor symptoms being the core criterion, and the diagnostic accuracy is not high. Radiomics, which can rapidly extract a large number of imaging features from medical imaging images and transform them into high-dimensional data for mining, has become an emerging means of studying PD and is widely used in the fields of diagnosis, typing, diagnosis of non-motor symptoms, and prognostic assessment of PD. In this article, we will review the application and research progress of imaging omics in Parkinson’s disease.

1. 引言

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是第二常见的神经退行性疾病，其患病率预计在未来30年内将会增加一倍以上[1]，PD患者群体数量的增加将为社会带来巨大的医疗和经济负担[2]。该疾病的主要运动症状为运动迟缓、强直和震颤为主[3]-[5]；此外，PD患者还存在广泛的非运动症状(NMS)，如神经精神障碍和自主神经功能障碍。Schapira等[6]人发现在许多病例中，运动症状出现前就已经有了NMS的表现；同时NMS加重了疾病负担，严重影响生活质量[7]。PD的病理特征是以路易小体和路易神经突触形式存在的神经内含物[8] [9]，并在黑质和其他脑区出现细胞丢失[10]，除了以上机制，一些学者也认为是中脑黑质多巴胺(dopaminergic, DA)能神经元丢失和纹状体DA递质减少，并在动物模型中发现α-突触蛋白介导的炎症可能同样参与了PD的进程[11]。PD的病理过程需要数年才能在全脑中显现，在发展到3~4期时，中脑黑质中的多巴胺能神经元开始被侵犯，此时在临床中才能被发现[12]；并且目前临床治疗只能够缓解患者的运动症状以及非运动症状，尚未找到阻止和逆转PD进程的有效治疗方法[13]。PD的早期诊断和治疗可以显著改善PD患者的生活质量，然而，目前PD的诊断主要是基于临床特征，其诊断标准取决于国际帕金森病和运动障碍学会(MDS)在2015年提出的一套标准[5]，运动症状是核心标准，并无客观指标。因此，近20年来，研究人员一直致力于为帕金森病的诊断寻找可靠的生物学标记。其中，以磁共振成像(MRI)为基础的生物标记物可能起着重要的作用[14]。

2. 影像组学概述

Lambin等人于2012年首次提出影像组学的概念[15]，其概念是以高通量计算为基础，从医学影像图像中快速提取大量的影像特征，并将其转化为高维度的数据进行挖掘。影像组学基本工作流程为：(1) 图像的收集及感兴趣区勾画。在图像收集阶段，确保收集的图像符合标准化要求，对于感兴趣区的显示较好，以保证数据的准确性和可重复性。随后，进行图像分割，将感兴趣的区域从背景中分离出来。标准化图像有助于减少源图像的可变性，从而提高数据的可靠性[16]。图像的精确勾画是影像组学工作流程的关键步骤，主要包括手动勾画、自动或半自动分割方法，尽管手动勾画在分割精度上具有优势，但自动和半自动方法在处理效率上表现更佳。目前，针对所有图像适用的通用分割方法尚未得到充分发展。(2) 特征的提取和选择。提取高维特征数据以定量描述分割区属性，该步骤是影像组学的核心。准确识别、定义和提取更多特征有助于丰富描述信息，但在处理复杂数据时，降维和筛选特征的过程尤为重要，以确保数据分析的有效性和可靠性[17]。复杂的数据可能会导致过度拟合，因此需要对各种特征进行降维和筛选，以识别具有较好效能的最优特征参数。(3) 预测模型的构建。在筛选出最优特征集后，通常会使用统计模型或机器学习方法来建立与特定结果相关联的预测模型。这一过程包括将选择的特征输入到模型中，以便建立和训练模型，从而预测或解释数据中的特定结果。其中，影像组学的基础是采集高质量和标准化的图像。

目前临床上应用较广泛的图像是CT、MRI和PET，在诊断方面具有一定的价值。影像组学的目标是通过分析这些特征，揭示与疾病相关的信息，从而为制定个性化的诊疗方案提供依据[17]。影像组学是一种能综合影像信息和病人临床特点，辅助诊断和治疗的非侵袭性检测手段，近年来，已成为继分子影像学、蛋白质组学之后，又一热门研究领域。近年来，随着多种成像技术的应用，放射组学在帕金森病(PD)、帕金森综合征及其他神经退行性疾病的诊断、鉴别诊断、非运动症状诊断和疾病进展预测中逐渐展现出显著的临床价值。

3. 影像组学在帕金森病中的应用

3.1. 影像组学在PD诊断中的应用

目前，影像诊断PD的手段主要包括正电子发射断层扫描(PET)、超声成像和磁共振成像(MRI)等。越来越多的学者将影像组学与放射图像结合，在PD诊断中发挥了巨大的潜力。高平等[18]利用磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging, SWI)视觉评估，观察到了燕尾征的消失，并认为这种征象的丢失对 PD的诊断有很高的价值。刘磐石[19]等首次基于常规FLAIR序列，对帕金森病(PD)患者双侧尾状核头的纹理特征进行了分析。他们发现这些特征参数具有显著统计学差异，表明影像组学在PD与健康对照组(healthy control, HC)之间的诊断中具有一定的临床潜力。然而，该研究的局限性在于仅分析了单层尾状核头的单一特征参数。导致最终的诊断效能尚不理想。目前PD的早期诊断缺少有效的定量和定性检测手段，因此仍存在巨大挑战。传统磁共振成像技术在PD病人与正常对照组的诊断效能尚不高，但事实上两者在脑区微观结构上存在显著差异。如Li等[20]从PD患者和健康正常人的弥散张量成像(DTI)图像中提取影像组学特征，构建logistic回归模型，结果表明，基于DTI图像的影像组学模型可以提高包括PD在内的神经退行性疾病诊断的特异度和敏感度。Liu等[21]通过对T2WI中新纹状体的影像组学特征进行分析，构建了对PD具有较好诊断效能的logistic回归模型，说明新纹状体的影像组学特征有可能成为PD诊断的新标志物。另外。Ren等人[22]利用磁敏感加权成像(Susceptibility-Weighted Imaging)将黑质致密部作为感兴趣区域(region of interest, ROI)进行纹理分析，结果表明，基于SWI幅值图像的影像组学预测特征可以在一定程度上反映PD的Hoehn-Yahr分期。上述研究证实，将放射组学与人工智能相结合可以节省时间和精力，降低检查成本，提高诊断准确性，在一定程度上能够帮助临床诊断PD。除了基于放射影像常规图像外，有研究者发现基于超声图像的组学方法也可应用于PD的诊断中。Shi等[23]基于超声图像的影像组学方法对PD进行诊断，提出了一种多模态经颅超声(transcranial sonography, TCS)成像PD计算机辅助诊断，进一步提高了PD的诊断效能。

影像组学除了与常见MRI技术的联合模型取得了显著的成效，而近年来，由于多巴胺转运体(DAT)和氟脱氧葡萄糖(FDG) PET等分子显像技术可以提供有关疾病发病机制的重要信息，帮助临床医生更好地理解患者的疾病状态，及时制订合适的诊疗方案，其在PD临床诊断中的地位日益突出[24] [25]。Sun等[26]利用一种新的基于深度学习的放射组学(DLR)模型，以卷积神经网络为基础，结合支持向量机(SVM)分类模型，实现了对PD患者和健康对照者的[18F] FDG PET影像的纹理特征提取，结果显示在华山队列中诊断PD的准确率为95.17%，提示影像组学特征在无创性、个体化预测PD方面表现出更良好的性能。Shiiba等[27]利用DAT-SPECT图像，构建了一个有效区分PD和健康个体的放射组学特征，并对其分类性能进行了评估，结果表明目前的放射组学特征将有助于PD的诊断，并有潜力提供强有力的诊断性能。

3.2. 影像组学在PD鉴别诊断中的应用

帕金森病(PD)与一些神经系统疾病，如特发性震颤(essential tremor, ET)和多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)，往往难以区分。最近的一项临床病理学研究表明，仅有50%的早期帕金森病患者被准确诊断为PD [28]；其他多被误诊为非典型帕金森综合征(APS)。Pang等[29]使用多模态MRI方法提取纹状体影像组学特征，用以鉴别早期至中晚期多系统萎缩(MSA-P)和特发性帕金森病(IPD)，准确度达到90%以上。Shinde等[30]基于神经黑色素敏感磁共振成像(NMS-MRI)中黑质致密部的影像组学特征，结合卷积神经网络(CNNs)构建机器模型，结果显示PD、APS及健康对照组鉴别准确率超过80%。Sun等[31]基于PET/MRI图像，以尾状核和壳核为感兴趣区域，构建预测模型，结果显示多模态PET/MRI影像组学可以在临床中区分PD和MSA方面有着巨大的潜力。

因此，影像组学在帕金森病(PD)鉴别诊断中具有很大潜力，通过结合影像组学特征与临床指标，可以帮助临床更早识别PD，从而实现早期干预。

3.3. 影像组学在PD非运动症状中的应用

在临床中，PD常伴有四类非运动症状：抑郁、睡眠障碍、嗅觉障碍和认知障碍。这些症状不仅严重影响患者的日常生活，还对其心理和生理健康构成重大挑战。其中，抑郁症是PD最常见的精神症状，也是显著影响生活质量的最早前驱症状之一[32]。Zhang等[33]选用功能磁共振(rs-fMRI)的几个参数，包括区域均匀性(ReHo)、低频波动幅度(ALFF)和体素同伦连接方法(VMHC)、静息状态功能连通性(RSFC)，与临床评分相结合分别建立放射组学模型，结果显示量化大脑功能连接和活动的高阶放射组学特征可用于诊断DPD和NDPD，具有高准确性。Yang等[34]使用基于图谱的全脑弥散张量成像(DTI)方法，提取PD和抑郁型PD (dPD)患者全脑白质的影像学特征，建立支持向量机学习模型，结果显示具有DTI特征的SVM模型在训练集的准确率为0.70，在测试集的准确率为0.73，表明影像组学对dPD的个体化诊断具有一定的参考价值。

在PD早期，多达42.5%的帕金森病患者存在认知障碍[35]，随着疾病进展，PD患者的认知功能会逐渐下降，部分患者甚至会出现痴呆。当患者出现认知障碍后，不仅给自身生活带来不便，同时也会给家庭带来巨大的经济负担和精神压力[36]；Hosseinzadeh等[37]基于单光子发射计算机断层扫描(DAT-SPECT)图像中提取的放射组学(RF)，深度(DF)特征，与临床特征建立混合机器学习系统(HMLS)，采用前瞻性研究方法，对PD患者认知障碍程度进行预测，结果表明CF与适当的成像特征和HMLSs相结合可以产生最佳的预测性能。Kang等[38]纳入了行定量易感性定位(QSM)的104名PD患者和45名正常人，前者并完成了Hoehn-Yahr阶段和蒙特利尔认知评估(MoCA)；选取了黑质、尾状核和壳核作为感兴趣区域，从定量磁敏感成像(QSM)中获取了磁化率值(magnetic susceptibility value, MSV)和放射组学特征。通过建立多变量模型对帕金森病(PD)进行诊断，并评估了MSV、放射组学特征与蒙特利尔认知评估(MoCA)评分之间的相关性。结果表明，QSM中黑质–纹状体系统的放射组学特征和MSV在PD诊断及认知障碍评估中具有重要作用。

3.4. 影像组学在PD预后中的应用

帕金森病(PD)是一种进展性、慢性神经退行性疾病，发病缓慢且预后较差，通常通过临床检查和MRI进行诊断。因此，准确预测PD的发展趋势及其临床阶段，对于制定有效的治疗和管理策略，并缓解患者的经济压力尤为关键。前瞻性的研究方法有助于更好地理解病情发展，从而为患者制定个性化的诊疗计划。

Shu等[39]从常规T1WI序列分割得到全脑白质，构建了基于机器学习的影像组学标签，对PD进程进行了评估和检测，其对I期、II期PD的预测准确度均超过了80%，提示该方法可作为帕金森病病程评估与监测的一种有效方法，为帕金森病的诊治提供了新的思路。而Adams等[40]基于卷积神经网络(CNN)的技术，将DAT SPECT图像添加到第0年和第1年UPDRS_III评分中，作为基于深度学习的预测输入，得到第4年的UPDRS_III评分，与实际临床评分具有统计学差异，表明深度学习模型可有效提高预测PD运动症状的准确性。Li等[41]将放射组学特征与血浆FAM19A5浓度和其他危险因素相结合，建立PD和PDD预测的logistic回归模型，结果表明，基于血浆FAM19A5和放射组学特征的模型对PD和PDD具有良好的预测效度，AUCs均达到了90%以上。Cao等[42]基于50例健康对照和70例PD患者静息态磁共振图像(rs-fMRI)，并对其进行预处理。他们最终提取了53个放射组学特征，包括ReHo、mALFF、VHMC、RSFC和GM等特征。建立的预测模型结果表明放射组学支持PD诊断，并有希望实现PD患者临床诊断系统的高分类准确性。随着影像组学的深入研究，发现基于机器学习的放射组学方法可以帮助PD患者以更低的成本进行诊断、个性化治疗和预后定位。

影像组学通过对影像学图像中的潜在信息进行分析，从而可以量化疾病的进展情况。对比患者随时间而改变的影像组学特征，可以有效监测病情的进展，为调整治疗策略提供依据。

4. 小结与展望

影像组学作为一门新兴学科，已在肿瘤学领域得到广泛应用，主要用于预测不同癌症的治疗反应和生存预后。它是一种将传统的影像学分析方法与生物医学大数据分析技术相结合，通过对大量常规MRI影像分析无法获取的信息进行挖掘，并利用自动化、高通量的方式量化其表型特征参数，从而获得疾病本质的方法。目前在诊断帕金森病(PD)、诊断PD非运动症状及预后评估方面也显示出强大的实力。该方法可以作为一种潜在的筛查、检测和诊断PD的方法，对临床决策系统做出重要贡献。然而，目前PD以往的研究主要集中在将PD患者与健康个体进行诊断，但这种研究结果往往不能提供足够的细节来提供合适的治疗方案。未来需要将更多的目光放在PD的进展评估及严重程度方面。其次，目前对PD的影像组学研究仍处于单中心、小样本的回顾性分析阶段，有待于进一步开展大样本、多中心的前瞻性研究，以明确其在PD中的应用价值。除此之外，数据标准化、特征选择和模型泛化能力等问题仍存在。未来的研究需要解决这些问题，以进一步提高影像组学在帕金森病评估中的应用价值。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。