蒙药抗绝经后骨质疏松的研究进展

Research Progress of Mongolian Medicine against Postmenopausal Osteoporosis

摘要: 骨质疏松症(osteoporosis, OP)是最为常见的十种疾病之一，随着我国人口老龄化，骨质疏松患者逐年增加，尤其是绝经后女性远大于男性。绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis, PMOP)在OP中发病率最高的一种，其发生与雌激素分泌降低，体力活动减少，营养不平衡或相对不足，以及随年龄增加，机体衰老、损伤和修复的变化，以及骨细胞和组织增殖、分化、功能减退等内在因素的综合作用所致，除此之外氧化应激、肠道菌群和铁过载都会影响PMOP的发病。蒙医称OP为“骨枯症”，本研究从蒙医对骨质疏松的药物疗法进行分析研究和展望。

Abstract: Osteoporosis (OP) is one of the ten most common diseases. With the aging of the population, the number of osteoporosis patients has increased year by year, especially postmenopausal women are much more than men. Postmenopausal osteoporosis (PMOP) is one of the most common forms of OP. Its occurrence is associated with decreased estrogen secretion, reduced physical activity, nutritional imbalance or relative insufficiency, and changes in aging, injury and repair as the body ages, as well as intrinsic factors such as bone cell and tissue proliferation, differentiation and dysfunction. In addition, oxidative stress, intestinal flora and iron overload affect the pathogenesis of PMOP. OP is called “bone blight disease” in Mongolian medicine. This study analyzed and studied the drug therapy of osteoporosis from Mongolian medicine.

1. 引言

骨质疏松症(osteoporosis, OP)是一种骨量减少，骨组织微结构破坏，从而导致骨脆性增加，易于发生骨折的进行性全身性骨病[1]。原发性和继发性是常见的OP分型。原发性OP可分为三型，其中I型又称为绝经后OP，为高转换型，更年期妇女常见。II型又称为老年性OP，为低转换型[2]。国际骨质疏松症基金会(IOF)调查发现，骨质疏松症在女性中比男性更常见。我国40岁以上女性骨质疏松患病率高达32.5% [3]。绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis, PMOP)在OP中发病率最高的一种，其发生与绝经后激素水平的改变密切相关[4]。OP引起的脆性骨折会使50岁及以上成年人的死亡风险增加1.4~1.5倍，对患者生活和心理影响巨大，其生活质量的下降和死亡风险的增加均与脆性骨折密切相关[5]-[7]。因此，防治OP，及早干预，以防止其脆性骨折，具有重要意义。现代医学认为，雌激素分泌降低，体力活动减少，营养不平衡或相对不足是导致PMOP的主要原因，以及随年龄增加，机体衰老、损伤和修复的变化，以及骨细胞和组织增殖、分化、功能减退等内在因素的综合作用所致[8] [9]。雌激素可以抑制破骨细胞的分化，促进其凋亡，从而降低骨吸收[10]-[13]。而对成骨细胞的调控作用是促进成骨细胞增殖，抑制凋亡[14] [15]，促进间充质干细胞成骨样分化[16]，促进骨形成。除了雌激素缺乏，最近的研究表明，氧化应激、肠道菌群和铁过载都会影响PMOP的发病[17]-[19]。目前临床上以药物控制为主，主要以减少骨量的流失，增加骨的密度为前提，促使成骨细胞增殖，增强骨形成。也可减少前破骨细胞的分化、降低破骨细胞的骨吸收能力，从而抑制骨吸收。西医药物主要包括钙剂、维生素D、激素替代治疗(HRT)和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、降钙素、双膦酸盐、地诺单抗(狄迪诺塞麦)、特立帕肽、雷尼酸锶及新型骨质疏松靶向药物组织蛋白酶K抑制剂–奥当卡替和抗骨硬化蛋白抗体等，可以减少骨量的流失，增加骨的密度。已有研究证实，围绝经与绝经后骨量减少、骨质疏松症或骨质疏松风险的女性，对不愿或无法接受激素替代及其他抗骨质疏松药物的女性，可应用中药或中药配伍。中医药治疗以补肝益肾、活血化瘀、益气健脾、强筋壮骨为主，达到增加骨量、降低骨折风险的功效。目前骨碎补总黄酮、淫羊藿苷及人工虎骨粉等可促进成骨的分化并抑制破骨细胞的活性，进而减少骨量丢失，是临床上常用的中药活性成分比较清楚的中成药[20] [21]。但这些药物有的在用药期间需加强对血钙及尿钙的检测，以防并发心血管疾病及肾结石，也会引起骨折愈合延迟甚至是不愈合。因此增加骨量，减少药物副作用、延缓病情进展成为治疗PMOP的难题。

2. 蒙医传统骨枯症与现代医学骨质疏松症关系

OP属于蒙医学老年“骨枯症”范畴[22]。蒙医学基础理论认为，在健康状态下，人体内存在一个动态平衡机制，即通过调节“三根”和“七素”的相互作用，维持身体机能的正常运作。而随着年龄的增长，体内三根中“赫依”体素分泌过剩，使体内“三根、七素”失去平衡，导致七素三根的分解、吸收和排泄机能失调，精华和糟粕的分解不充分，骨骼精华物质流失，就会出现“骨枯症”[22]。现代医学OP与蒙医学“骨枯症”相符依据蒙医学的基本理论，认为老年人体内火气减弱，肝内“变色希拉”功能减弱，“精与糟粕”分解不足，“骨精”不足，即为骨质疏松症的病因。现代医学认为OP的发病机制与许多因素有关，如运动、阳光照射等，钙离子、维生素摄取量等营养因素，雌激素、甲状旁腺激素等激素因素，还有种族因素、性别、年龄等因素，破坏了机体的骨重建平衡，导致骨量丢失，从而引起OP [23]。

3. 抗骨质疏松症的蒙医药物

(1) 蒙药壮西-4

图布新等[24]通过调控miR-204对OP大鼠成骨细胞增殖的研究中，发现蒙药壮西-4通过上调miR-204和血清骨桥蛋白表达，降低核因子κB受体活化因子配体(RANKL)含量促进大鼠成骨细胞增殖，进而增加OP大鼠骨密度(Bone Mineral Den, BMD)。对维甲酸诱导骨质疏松大鼠模型的治疗作用中壮西-4味散可以提高OP大鼠的钙(Calcium ion, Ca²⁺)、磷(P hos, P)含量，增加BMD和改善骨组织形态参数的同时，提高雌二醇(Estradiol, E2)和降钙素(CT)，对骨质疏松具有治疗作用[25]。与碳酸钙D3片联合治疗PMOP中，能够提高骨密度T值、骨代谢指标、E2以及改善临床症状的作用优于单用碳酸钙D3片[26]。

(2) 蒙药塔布森-2 (TBD)

赵军等[27]通过蒙药塔布森-2干预去卵巢(OVX)大鼠模型，观察其对OVX大鼠关节软骨细胞自噬水平的影响，并发现该过程与雌激素受体GPR30相关，并伴随着HSP60的上调。通过调控线粒体自噬机制，启动快速特异的细胞信号通路，从而调控成骨/破骨细胞耦联的分子机制，从而达到抗OP作用[28]。而网络药理分析得到加味塔布森-2抗骨质疏松的核心靶点11个。对11个核心靶点进行GO功能注释和KEGG通路分析后，发现加味塔布森-2抗OP的信号通路主要包括缺氧诱导因子-1 (HIF-1)、雌激素、MAPK、甲状腺素、肿瘤坏死因子(TNF)、mTOR、PI3K/AKT等[29]。

(3) 蒙药蓝刺头

蒙药蓝刺头具有抗炎、抗氧化、促成骨、抑制破骨、类雌激素等作用，预防和治疗PMOP [30]。蓝刺头通过降低PMOP模型大鼠血清TNF-α、白细胞介素(interleukin, IL)-6、IL-1β的浓度，进而改善PMOP模型大鼠的炎症状态，减轻骨损伤，抑制破骨细胞分化，减少骨吸收，达到抗0P的效果[31]。通过FoxO/Wnt通路介导的抗氧化应激促骨形成作用[32]。在对大鼠经去势造模组中，一定剂量蒙药蓝刺头可降低大鼠血清BGP，有明显抑制大鼠脂肪细胞密度、直径作用，还可抑制骨吸收、促进骨形成，改善骨组织形态，抗骨质破坏效果显著，提高BMD，为运用蒙医“补暖补精–清镇赫依–固骨质壮骨”理论防治OP明确部分作用机制，同时提供实验依据[33]。基于骨髓间充质干细胞中(BMSCs)ER/AKT/ERK通路探讨研究表明，蓝刺头显著增加骨小梁的连通性、厚度和连接。显著增加BMD和E2，但显著降低碱性磷酸酶(ALP)和睾酮。诱导骨标本和骨髓间充质干细胞中雌激素受体(ERa)和ERβ的表达。提高BMSCs的细胞活力和集落形成能力，并可提高ERa、ERβ、p-AKT和p-ERK水平。为临床应用预防和治疗PMOP提供实验依据[34]。通过PI3K/AKT/mTOR通路蒙药蓝刺头防治PMOP的实验研究中[31]，通过降低PMOP模型大鼠血清中I型胶原氨基端延长肽(PINP)和β-胶原特殊序列(β-CTX)的含量来调节骨耦联，降低骨转化率，提高PMOP模型大鼠的BMD，增加骨强度，进而防治PMOP。抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活而防治PMOP，其机制推测与抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活进而提高自噬水平，阻止破骨细胞的形成，提高成骨细胞的活性，抑制骨吸收，促进骨形成，增加骨强度。对去卵巢大鼠血清转化生长因子β₁ (transforming growth factor-β₁, TGF-β₁) TGF-β1、BMD及子宫组织形态的影响中蓝刺头通过雌激素样作用适当的剂量能有效防治因雌激素减少而导致的OP，提高血清TGF-β1及BMD水平，有效防治PMOP大鼠模型[35]。蒙药蓝刺头对PMOP大鼠瘦素、β₂肾上腺素受体的影响中[36]，蒙药蓝刺头通过交感神经系统下调对去卵巢大鼠瘦素(leptin, LEP)和股骨β₂肾上腺素能受体(β₂-adrenergic receptor, ADRβ₂R)表达，抑制破骨细胞生成和分化，进一步促进骨形成，这为基于蒙医“肾主骨，治以补暖补精”理论防治OP提供了实验依据。蒙药蓝刺头抗PMOP骨组织计量学研究中，蒙药蓝刺头对PMOP模型大鼠有促进成骨分化，减少骨代谢转化，降低骨吸收的作用，为蒙药“补温补精–清镇–赫依–固骨壮骨法”防治PMOP的科学研究奠定基础[37]。

(4) 蒙药那仁满都拉-11

蒙药那仁满都拉-11味丸治疗原发性骨质疏松症的临床研究中，通过采用蒙药那仁满都拉-11味丸治疗OP，发现其与钙尔奇D比较，骨密度指标BMD，血清钙、磷均接近于对照组，在OP中发挥骨保护作用[38]。蒙药那仁满都拉可通过调控Wnt/β-catenin信号通路，促进成骨细胞ALP分泌，矿化结节形成和Wnt、β-catenin蛋白表达，改善去卵巢骨质疏松模型大鼠的骨组织微结构，发挥抗OP作用[39]。Jirimutu等[40]通过采用网络药理学、分子对接和去卵巢大鼠模型(OVX)验证了那仁满都拉与PMOP的238个重叠基因中重点分析AKT、IL1B、IL6、INS、JUN、STAT3、TNF、TP53等前20大关键基因。分析结果显示PI3K-Akt、HIF-1、FoxO、MAPK和TNF信号通路均受累，改善OVX诱导的骨质流失，改善小梁密度，缓解骨质疏松症。

(5) 蒙药润骨灵

蒙药润骨灵在治疗PMOP小鼠的疗效及作用机制研究中可提高PMOP小鼠的BMD、PINP及骨碱性磷酸酶(BALP)蛋白含量，降低β-CTX，抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)蛋白含量，从而提高PMOP小鼠的骨密度，影响血清中骨形成和骨破坏蛋白，达到防治PMOP的目的。蒙药润骨灵可通过激活Wnt/β-catenin经典通路，来上调PMOP小鼠的骨、肾脏组织中特异性Wnt3a蛋白含量，上调Wnt3a mRNA及β-cateni的表达，改善骨细胞代谢情况，起到预防和治疗PMOP的作用[41]。龚利民等[42]通过临床研究表明，蒙药润骨灵治疗结束后患者的全身疼痛症状及其他伴随症状明显减轻，对改善腰椎BMD作用显著，治疗OP安全、有效。

(6) 蒙药“加味通拉嘎-5”

对维甲酸所致大鼠OP的治疗作用与模型组比较中，经蒙药加减通拉嘎-5治疗后，维甲酸所致OP大鼠骨组织形态计量学参数变化均有显著性差异，血清中碱性磷酸酶显著降低，钙、磷含量升高，证明蒙药加减通拉嘎-5对维甲酸诱导的OP大鼠有一定的治疗作用[43]。蒙药“加味通拉嘎-5”对OP有较好的治疗作用，对全身疼痛、腰酸背痛、关节酸痛等症状有较好的缓解作用。可作用于血清的M-CSF、GM-CSF、TGF-β1、IGF-1，促进骨代谢，增加骨密度，治疗OP具有一定的安全性[44]。

(7) 蒙药参竹精片

蒙药参竹精片治疗OP临床疗效观察中参竹精片能有效地促进新骨生成和骨矿化，降低骨吸收，提高骨密度，能有效地减轻骨质疏松所致的疼痛，同时还能改善临床上常见的腰膝酸软无力、下肢抽筋、步履艰难和持重困难等症状，对OP治疗的临床总有效率为80% [45]。

(8) 蒙药二味杜仲汤

蒙药二味杜仲汤对去卵巢大鼠骨代谢无机元素影响的实验研究中，可以改善OVX模型大鼠的骨密度，增强骨组织的生物力学特性，增强其抗力，并使大鼠的离体骨湿重、干重等指标得到明显改善，提示其对去卵巢所致OP具有良好的疗效，从客观指标方面证实“杜仲二味汤”中含有大量与骨代谢有关的无机成分，其与调控体内钙、磷、镁、锌等无机元素的平衡有关，为防治PMOP提供理论依据[46]。通过调控Rhoa/Rock信号通路，提高成骨因子Rhoa、Rock1、Rock2的表达，改善骨组织的微结构，从而改善骨密度，以改善OP [47]。对D-半乳糖诱导OP大鼠的影响的研究中，可上调大鼠血清磷、骨钙素(OCN)水平，下调ALP活性，并能通过上调骨小梁体积分数(骨体积/总体积)、骨小梁厚度、骨密度来改善大鼠骨骼微结构[48]。

(9) 蒙药亚苏哈图吉呼

蒙药亚苏哈图吉呼对PMOP动物模型的研究表明，亚苏哈图吉呼对PMOP小鼠具有良好的预防和治疗作用，具有良好的血脂调节功能，具有一定的雌激素样作用[49]。

4. 蒙医对骨质疏松症研究的展望

骨质疏松症是最为常见的十种疾病之一，随着我国人口老龄化，骨质疏松患者逐年增加，尤其是绝经后女性远大于男性。骨质疏松引起的脆性骨折、胸椎变形、脊柱变形等都给病人造成了极大的不便，同时也给病人造成了很大的经济负担和精神负担。而长期使用的抗骨质疏松药物的副作用和后期的并发症，严重地降低了他们的生存质量，因此，寻找最好的治疗方法是目前临床上急需解决的问题。治疗原则中提倡不仅对症下药，也要对因施治，以“三根”和“七素”为核心，还其“化浊”为本，以“清浊”“活血化瘀法”为主要治法，并根据病症、病变部位进行辨证。蒙医具有多靶点、多层次的综合治疗效果，具有疗效温和、持续时间长、副作用小等特点。应用蒙医药，既可预防和治疗西药的副作用，又可降低其毒副作用。因此，以蒙医理论为指导，以现代科学技术为手段，研究和发展中医药防治骨质疏松症的蒙药，与中西药优势互补，增强疗效，为更多的骨质疏松症病人提供安全有效的用药。

NOTES

^*通讯作者。