基于数据挖掘探讨肝郁脾虚型慢性乙型肝炎的用药规律

Exploring the Medication Pattern of Liver Depression and Spleen Deficiency Type Chronic Hepatitis B Based on Data Mining

摘要: 目的：基于数据挖掘方法探索慢性乙型肝炎肝郁脾虚证的用药规律。方法：系统检索自建库至2024年5月期间收录于中国知网、维普、万方及中国生物医学文献库中关于治疗慢性乙型肝炎肝郁脾虚证的相关文献。同时通过人工检索方式，搜集并筛选2004年至2024年间关于探讨慢性乙型肝炎中肝郁脾虚证相关论述的书目。构建符合条件的文献与书目数据库，运用中医传承系统软件管理，通过频数、关联规则及聚类分析等手段，探讨主要药物及其组合的规律性。结果：在121个针对慢性乙型肝炎肝郁脾虚证的中药复方中，涉及147种药物，总使用次数达1272次。其中，14种药物的使用超过20次，以柴胡、白术、甘草、茯苓、白芍最为常见。高频药物组合包括甘草–柴胡、柴胡–茯苓及白术–甘草–柴胡。药物效能上，多侧重于补虚、清热、理气，药味以苦、甘为主，药性则偏寒、温。通过关联规则分析，提炼出23条药物组合规则，聚类分析进一步形成了9个新的核心处方。结论：通过数据库及查阅相关书目对文献组方用药挖掘处理可归纳得出中医药治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎的新组方、药对、核心中药及治则治法等，并深入探讨了慢性乙型肝炎肝郁脾虚证的用药规律。

Abstract: Objective: To explore the medication pattern of chronic hepatitis B with liver depression and spleen deficiency based on data mining method. Methods: A systematic search was conducted to identify relevant literature on the treatment of liver depression and spleen deficiency in chronic hepatitis B from May 2024 to May 2024 in China Knowledge Network, Wipro, Wanfang, and China Biomedical Literature Database. Also, bibliographies on discussions related to liver depression and spleen deficiency syndrome in chronic hepatitis B between 2004 and 2024 were collected and screened by manual search. A database of eligible literature and bibliographies was constructed and managed by using the Chinese Medicine Heritage System software to explore the regularity of the main drugs and their combinations by means of frequency counts, association rules and cluster analysis. Results: Among 121 TCM compound prescriptions for chronic hepatitis B with liver depression and spleen deficiency, 147 drugs were involved, with a total number of 1272 uses. Among them, 14 drugs were used more than 20 times, with chai hu, atractylodes macrocephala, glycyrrhiza glabra, poria, and paeonia lactiflora being the most common. High-frequency drug combinations included licorice-chai hu, chai hu-poria, and atractylodes-glycyrrhiza glabra-chai hu. In terms of drug efficacy, most of them focused on tonifying deficiency, clearing heat and regulating qi, and the flavors of the drugs were mainly bitter and sweet, while the properties of the drugs were cold and warm. Through the analysis of association rules, 23 drug combination rules were extracted, and cluster analysis further formed 9 new core prescriptions. Conclusıon: The new formulas, drug pairs, core Chinese medicines and treatment rules and treatments for chronic hepatitis B in TCM treatment of liver-depression and spleen-deficiency can be summarized through the database and bibliographic review of the literature on medication mining and processing, and the rules and treatments for chronic hepatitis B with liver-depression and spleen-deficiency were also discussed in depth.

1. 引言

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)持续感染半年以上，导致肝细胞出现不同程度的炎性坏死和/或肝纤维化[1]。WHO在2021年发布的统计报告显示[2]，截至2019年在全球范围内有超过2.95亿人患有CHB，每年HBV感染及其引发的CHB相关并发症导致超过82.1万例患者死亡。慢性乙型肝炎型病毒性肝炎具有易传染，病程缠绵不愈等特点，患者常常面临病情进展为如肝硬化、肝癌等风险，同时患者在学习、工作中易遭受歧视等情况多导致患者心理负担沉重[3]。其中慢性乙型肝炎患者多见情志抑郁、胁肋胀痛、身倦乏力等表现因兼有“郁”的存在，在诊疗中不可忽视[4]。近年来，中医药和中西医结合疗法在慢性乙型肝炎的研究日益增多，各种方剂、验方、自拟方等也在不断增加，故结合患者发病特征及证素要点，本研究聚焦于肝郁脾虚型慢性乙型肝炎患者的处方挖掘与分析，旨在提炼出组方原则与用药规律，为临床诊疗中的方剂选择和用药策略提供启示与参考。

2. 资料与方法

2.1. 数据收集

2.1.1. 数据检索

以“慢性乙型肝炎”与“肝郁脾虚”作为检索词，系统地检索自各数据库建立之初至2024年3月期间，在中国知网、万方、维普以及中国生物医学文献数据库中收录的治疗慢性乙型肝炎肝郁脾虚证相关文献。此外，还辅以手动检索方式，细致查阅2004年至2024年间出版的专门探讨慢性乙型肝炎肝郁脾虚证候的书籍文献，以确保研究的全面性和深度。通过浏览文献的标题及摘要内容，初步筛选出与中医药治疗慢性乙型肝炎肝郁脾虚证相关的研究资料。在此基础上，仔细阅读全文，严格筛选出在方剂配伍上科学合理、药物种类完整、剂量标注明确且疗效确切的中药复方，并将复方的详细信息，包括方剂名称、具体中药成分及用量、文献来源等逐一录入Excel表格，构建数据库，为后续的数据挖掘与分析工作奠定基础。

2.1.2. 纳入标准

① 中医及中西医结合领域中关于慢性乙型肝炎肝郁脾虚证的临床治疗文献。

② 治疗方案为采用中药复方(如汤剂或颗粒剂)口服或将中药复方与西药联合使用的综合治疗方式。

③ 药品用法用量清晰，疗效肯定。

2.1.3. 排除标准

① 病例诊断不符合慢性乙型肝炎肝郁脾虚证的病案文章。

② 综述性文献(含Meta分析)、民间经验疗法、科普材料及重复发表的文章。

③ 涉及针灸、外用药物、贴敷、食疗、拔罐、穴位注射等单一或联合疗法的文献资料。

2.2. 数据清洗

中药数据库清洗，规范药名，依《中药学》及《药典》标准，如“大青根、马蓝根”归并为“板蓝根”、将“元胡”与“玄胡”两种称呼统一为学名“延胡索”、“茵陈蒿”与俗称“白蒿”合并为标准的中药名“茵陈”等。

2.3. 数据录入

利用中医传承辅助平台2.5软件，对筛选出的合格复方进行系统化管理，按照编号、方剂名称、药物组成及参考文献等要素，逐一录入至平台内。在该软件中未存在的中药采取手动添加入库方法，并采用双人模式进行数据录入，完成录入后，执行交叉核对流程，以保障数据的精确无误。

2.4. 数据挖掘

对中药复方进行频次、性味、归经、功效等统计，运用“关联规则”挖掘药物间的潜在联系，并通过“聚类分析”探索药物组合的规律，进而总结慢性乙型肝炎肝郁脾虚证的中药配伍规律。

3. 结果

3.1. 文献情况

初始检索获得1131篇相关文献，经严格纳入标准筛选及重复方剂剔除后，最终有121剂组方纳入分析。

3.2. 频数分析结果

在121个复方中共涉及147种药物，总频次达1272次，其中使用频次超过20次的药物详见表1。

Table 1. Statistics of high-frequency drugs for chronic hepatitis B of liver-depression and spleen-deficiency type

表1.肝郁脾虚型慢性乙型肝炎高频药物统计

序号	药名	频数(次)	占比(%)	序号	药名	频数(次)	占比(%)
1	柴胡	96	65.31	8	丹参	40	27.21
2	白术	93	63.27	9	当归	39	26.53
3	甘草	80	54.42	10	郁金	34	23.13
4	茯苓	72	48.98	11	陈皮	33	22.45
5	白芍	64	43.54	12	半夏	27	18.37
6	党参	53	36.05	13	鳖甲	24	16.33
7	黄芪	41	27.89	14	枳壳	24	16.33

3.3. 功效频数分析

见表2。(注：在肝郁脾虚型慢性乙型肝炎的处方中，柴胡因其显著的疏肝解郁作用而被广泛应用，基于这一主要功效，故将其归类于理气类药物之中。)

Table 2. Statistics of drug efficacy in chronic hepatitis B of liver-depleted and spleen-deficient type

表2. 肝郁脾虚型慢性乙型肝炎药物功效统计

药物类别	数量(味)	占比(%)	代表药物
补虚类	33	22.45	白术、茯苓
清热类	25	17.01	黄芩、板蓝根
活血化瘀类	20	13.61	丹参
理气类	16	10.88	柴胡、枳壳
利水渗湿类	12	9.16	茵陈、薏苡仁
消食类	9	6.12	焦山楂、神曲
解表类	8	5.44	葛根、桂枝
化痰类	6	4.08	竹茹、浙贝母
化湿类	4	2.72	砂仁
其他	14	9.52	茯神、地龙
合计	147	100.00	-

3.4. 药物性味及归经分析

分别见表3、图1。

3.5. 组方规律分析

设置支持度为47，置信度阈值为0.6，在“组方规律”模块中筛选出五味核心中药：甘草、柴胡、茯苓、白术、白芍。基于这些核心成分，提炼出常用药物组合共10项，具体组合详见表4。进一步深入关联规则分析(置信度 ≥ 0.6)，所得药物关联规则见表5。

Table 3. Analysis of the frequency and proportion of drug flavors in formulae for chronic hepatitis B of liver-depression and spleen-deficiency type

表3. 肝郁脾虚型慢性乙型肝炎方剂药物性味频次与比例分析

四气	频数(次)	百分比(%)	五味	频次(次)	百分比(%)
寒	436	37.04	苦	632	34.54
温	413	35.09	甘	621	33.93
平	287	24.38	辛	413	22.57
凉	31	2.63	酸	114	6.23
热	10	0.85	咸	45	2.46
-	-	-	涩	5	0.27
合计	1177	100	合计	1830	100

Figure 1. Distribution of drugs categorized into meridians for the treatment of chronic hepatitis B of the liver-depression and spleen-deficiency type

图1.治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎药物归经分布

Table 4. Combinations of drugs commonly used in literature formulas for the treatment of chronic hepatitis B of liver-depression and spleen-deficiency type

表4. 治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎文献方剂中常用药物组合

序号	用药模式	出现频数
1	白术，柴胡	75
2	甘草，柴胡	65
3	白术，茯苓	64
4	柴胡，茯苓	62
5	白术，甘草	59
6	白术，白芍	57
7	白芍，柴胡	55
8	白术，柴胡，茯苓	54
9	白术，甘草，柴胡	49
10	白术，白芍，柴胡	48

Table 5. Rules of drug association in literature formulas for treating chronic hepatitis B of liver depression and spleen deficiency type

表5. 治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎文献方剂中药物关联规则

序号	规则	置信度	序号	规则	置信度
1	甘草 -> 白术	0.7375	13	白芍 -> 柴胡	0.859375
2	白术 -> 甘草	0.634408602	14	甘草，柴胡 -> 白术	0.753846154
3	柴胡 -> 白术	0.78125	15	白术，柴胡 -> 甘草	0.653333333
4	白术 -> 柴胡	0.806451613	16	白术，甘草 -> 柴胡	0.830508475
5	茯苓 -> 白术	0.888888889	17	柴胡，茯苓 -> 白术	0.870967742
6	白术 -> 茯苓	0.688172043	18	白术，茯苓 -> 柴胡	0.84375
7	白芍 -> 白术	0.890625	19	白术，柴胡 -> 茯苓	0.72
8	白术 -> 白芍	0.612903226	20	茯苓 -> 白术，柴胡	0.75
9	柴胡 -> 甘草	0.677083333	21	白芍，柴胡 -> 白术	0.872727273
10	甘草 -> 柴胡	0.8125	22	白术，柴胡 -> 白芍	0.64
11	茯苓 -> 柴胡	0.861111111	23	白术，白芍 -> 柴胡	0.842105263
12	柴胡 -> 茯苓	0.645833333	-	-	-

3.6. 新方探索

运用复杂系统熵聚类技术，得出新方组合，见表6；其新方组合网络关系图见图2。

Table 6. New formula combinations obtained from formulas for the treatment of liver-depression and spleen-deficiency type of chronic hepatitis B

表6. 治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎方药中所得新方组合

序列号	新方组合
1	白芍–黄芩–当归–赤芍
2	炒麦芽–炒谷芽–龙胆草–金钱草
3	茵陈–佛手–藿香–香附
4	板蓝根–叶下珠–麦芽–山药–苍术
5	砂仁–焦神曲–水牛角–仙鹤草
6	黄芪–桃仁–红花–川楝子
7	白花蛇舌草–绞股蓝–白术–姜黄
8	苍术–炒山楂–王不留行–炒谷芽–龙胆草
9	半夏–生姜–郁金–泽泻

Figure 2. Network relationship diagram of the new party combination

图2. 新方组合网络关系图

4. 讨论

中医学认为慢性乙型肝炎因湿热疫毒所侵，由外感、情志、饮食、劳倦诱发，可根据症状如乏力、纳差、腹胀、肝脾不适及皮肤黄染等，归属于中医“胁痛”“肝积”“黄疸”等范畴，证候多虚实并存，治疗强调辨证施治[5]。其中肝脾二脏、情志等因素在中医肝病相关专著中对其病机描述多有体现[6] [7]，如《素问·脏气法时论》中曰：“肝病者，两胁下痛引少腹，令人善怒。”《医宗金鉴》云：“而肝木之所以郁，其说有二，一为土虚不能升木也。”肝气畅达才使气机无以郁结，若肝郁而气滞，多导致情志变化，而气机的升降出入不仅依靠肝之疏泄正常，也需要依靠脾的升清降浊功能，从而使人体元真之气充沛、协调、畅达，则不易患病，可见该病与脾胃虚弱或肝气犯脾关系密切，因此从中认识到调肝实脾，调畅周身气机是治疗肝病的重要治疗原则[8]。

本研究共涉及147种中草药，使用频率为1272次，出现频次大于20的药物有14味，即柴胡、白术、甘草、茯苓、白芍、党参、黄芪、丹参、当归、郁金、陈皮、半夏、鳖甲、枳壳。其中出现频次最高的三种药物是柴胡、白术和甘草，出现频次依次为96次、93次、80次。柴胡、郁金擅于理气，皆能疏肝解郁，调畅一身之气；凡肝之病，当先实脾，白术、茯苓、党参、黄芪四味药可补气健脾，让脾实不被肝木所乘，从而实现“脾实肝自愈”的效果[9]；木旺则伐土，脾虚运化失调，则易生痰湿，陈皮理气健脾、燥湿和胃，半夏辛温性燥，化湿祛痰，调和胃气止呕，两者相辅相成，合之可助除痰湿重浊之邪；枳壳行气宽中，消食化积，可通脾胃积滞，白芍养肝血、柔肝络、敛肝体，一通一敛，通而不伤正、敛而不碍滞；丹参活血清心，当归养血活血，鳖甲软坚散结、滋阴潜阳，三者合用可散肝气久郁而成之瘀结，使周身气血充畅；甘草常作调和之用，平衡诸药性能，以达舒肝健脾、活血解郁之功。

药物效用类别显示，补虚药使用频次最高(22.45%)，其次为清热类(17.01%)、活血化瘀类(13.61%)、理气类(10.88%)。治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎的中药“四气”中前两位的依次为寒、温，“五味”中也以苦、甘为前两位，“归经”以多归于肝脾胃三经。《慢性乙型肝炎中医诊疗指南》[10]中认为，误染湿热疫毒是CHB的根本，而正虚是其病机的关键，由此可见清其毒邪并同时固护人体正气是治疗CHB的重要举措，故处方中大多均选用补虚类和清热类药物居多。其中清热类药物多以清热解毒类和清热利湿类药物为代表，其性味多苦寒，而补虚类药物多甘温，可见清补结合，祛邪扶正为治疗CHB关键。除此之外方中还涉及诸多活血化瘀、理气类药，出现频率较高的活血类药物如丹参、当归等，理气类药如柴胡、陈皮等，其表明在肝郁脾虚型慢性乙型肝炎的中医论治上除注重疏肝理气与补虚健脾的药物使用外，还应兼顾清解热邪、活血化瘀等综合疗法。

通过组方规律分析，得出常用的药物组合共10个，所得药物关联规则23条，共包含5味核心中药，即柴胡、茯苓、白术、白芍、甘草。柴胡，味苦微寒，归肝胆二经，擅长和解表里，疏肝解郁并升发阳气，历来被视为治疗肝气郁结之要药；茯苓与白术，前者利水渗湿兼健脾宁心，后者燥湿利水并健脾补气，二者合用益气健脾祛湿；白芍功善敛肝阴以养血，调理肝脾，柔肝止痛，甘草味甘性平，善缓急止痛，能入中焦而具有补脾益气之力；两药相伍可益阴敛阳，调和肝脾，缓急止痛。现代药理学研究提示[11]-[13]柴胡活性成分能有效抑制HBV的复制，并可通过ERβ雌激素受体途径抑制ROS-NLRP3信号通路活化,使其具有抑制肝星状细胞(HSC)活化的能力，从而展现其抗肝纤维化功能；白芍[14]对急性与亚急性肝损伤均展现出显著的保护效能；白术[15]则通过调控肝星状细胞自噬及增强肝脏组织的抗氧化能力，发挥护肝作用；有资料表明茯苓、甘草可在一定程度上促进肝损伤的修复[16] [17]。综上分析可见，药物均有保护肝脏、抗肝纤维化的功能，部分药物还具有抗HBV的作用。

本研究通过新方分析得到9个新核心处方。这些处方在配伍上频繁采用炒麦芽、炒谷芽、炒山楂及焦神曲等消食和中之品；板蓝根、叶下珠、白花蛇舌草、绞股蓝、龙胆草、茵陈、金钱草等大量清热解毒或清利湿热类药物；佛手、香附、郁金等疏肝理气类药物以及白术、黄芪、山药、苍术等健脾之药，少许桃仁、红花活血之物及半夏、生姜和中止呕之品。新方中出现了傣药叶上珠与壮药绞股蓝，这两种药材在传统临床应用中较为罕见。然而，近期的大量研究显示[18] [19]其在治疗肝脏疾病方面均展现出了令人满意的疗效，这一发现为后续民族医药在肝病诊疗方面提供了新思路。同时从以上新方组成获知，肝郁脾虚型CHB治疗在疏肝健脾的基础上，可兼用清热解毒化浊、消食和中、活血化瘀等法。

5. 小结

中医临床讲究病证结合，作为首个聚焦肝郁脾虚型CHB复方数据挖掘的探索，本研究通过中医传承辅助平台，从多角度分析及相关理论探讨，整理出治疗该病所用药物的四气五味、功效归经等属性、高频药物、核心药物和新处方等，得出了其用药规律及特色，体现出了中医数据挖掘在临床应用中的价值，以期为后续CHB的研究与临床诊疗提供参考。

致 谢

完成此论文的过程中，我要衷心感谢我的导师岳伟教授，对我学术上的悉心指导和支持，同时也感谢境同学在实验数据处理和讨论方面的有力帮助！

NOTES

^*通讯作者。