乳腺恶性叶状肿瘤伴骨肉瘤分化1例

A Case of Malignant Phyllodes Tumor of the Breast with Osteosarcoma Differentiation

摘要: 目的：该文旨在探讨乳腺恶性叶状肿瘤的临床表现、鉴别诊断及治疗现状。方法：对青岛大学附属烟台毓璜顶医院乳腺外科收治的1例乳腺恶性叶状肿瘤伴骨肉瘤分化的患者进行回顾性分析并复习相关文献。结果：乳腺恶性叶状肿瘤是一种含有腺上皮成分和间叶成分的双相性肿瘤，其发病率较低。针对乳腺恶性叶状肿瘤，尤其是伴有异源性分化者，应注意鉴别诊断，最终确诊依靠石蜡病理。手术为首选的治疗方法，且手术边缘的宽度与局部复发有关。

Abstract: Objective: The aim of this article is to investigate the clinical manifestations, differential diagnosis and treatment status of malignant phyllodes tumor of the breast. Methods: A case of malignant phyllodes tumor of the breast with osteosarcoma differentiation admitted to the Department of Breast Surgery of Affiliated Yantai Yuhuangding Hospital of Qingdao University was retrospectively analyzed and relevant studies were reviewed. Results: Malignant phyllodes tumors of the breast are biphasic neoplasms containing both epithelial and mesenchymal components, with a relatively low incidence. For malignant phyllodes tumors, particularly those exhibiting heterologous differentiation, careful differential diagnosis is essential, with definitive diagnosis relying on paraffin-embedded pathology. Surgical excision is the preferred treatment, and the width of surgical margins is closely associated with the risk of local recurrence.

1. 前言

乳腺叶状肿瘤是一种含有腺上皮成分和间叶成分的双相性肿瘤，仅占所有乳腺肿瘤的0.5%~1%，通常在中年女性中发病，常表现为乳房无痛性肿块，生长缓慢，患者常因发现肿块突然迅速增大而就诊，部分肿瘤具有潜在恶性及术后易复发的特点。乳腺叶状肿瘤的肿瘤间质中可伴有异源性成分，其中恶性异源性成分见于20%的恶性叶状肿瘤。现以1例在本院治疗的乳腺恶性叶状肿瘤伴骨肉瘤分化患者为例，对乳腺恶性叶状肿瘤的诊断与治疗现状进行复习。

2. 病例资料

患者女性，75岁，发现左侧乳房有一肿物3月余，肿物起初约有蚕豆大小，伴有隐痛。3月来肿物明显增大。专科查体：左侧乳房乳晕下方扪及一质地不均匀肿物，约3.5 cm × 3.0 cm大小，形态欠规则，边界欠清，表面欠光滑，活动度一般，无触痛，肿物表面皮肤无凹陷，与乳头及表面皮肤轻微粘连。入院诊断：乳腺癌？(左侧)。乳腺彩超：左乳腺体层9点钟方向乳头旁可探及一低回声结节，大小约2.5 × 1.8 cm，形态欠规则，边界不清晰，可见弧形钙化，后方伴宽大声影(图1)。乳腺能谱成像：左侧乳腺内下象限见一高密度肿块影，呈不规则形，边缘遮蔽状，大小约2.9 × 2.1 cm，伴有粗大钙化灶，周围皮肤回缩(图2)。乳腺MRI：左侧乳腺内上象限可见一肿块影，呈卵圆形，边缘清晰，约2.6 × 2.5 cm (图3)。穿刺活检病理：恶性肿瘤，结合免疫组化肿瘤组织形态学符合骨肉瘤改变，亦不能除外叶状肿瘤之异源性成分。排除手术禁忌后，行左侧乳腺局部扩大切除术，即沿肿瘤周围约1 cm处，用电刀将肿瘤扩大切除，切除组织约6.0 × 6.0 × 2.5 cm，可见肿瘤大小约3.0 × 2.0 × 2.0 cm，质地韧，边界清楚(图4(a))。切取肿瘤3、6、9、12点、乳头及基底边缘。术中病理：左乳恶性肿瘤，确诊待石蜡及免疫组化。左乳各切缘均未见肿瘤累及。术后病理：左乳肿物，3.0 × 2.0 × 2.0 cm，部分灰白质韧，局灶囊腔性质，直径1.2 cm，内容灰黄粘液，局灶灰黄钙化(图4(b))，病变符合恶性叶状肿瘤伴异源性分化，恶性异源性成分为骨肉瘤。组织学形态可见肿瘤性骨样基质呈岛屿状分布，其间分布的肿瘤细胞以梭形细胞和卵圆形及多形性细胞为主，胞质嗜碱性，异型性明显，可见核仁及病理性核分裂，核分裂象 > 10个/10 HPF，亦可见破骨细胞样多核巨细胞，局灶见少量扩张的乳腺导管，肿瘤边缘查见纤维腺瘤结构(图5(a))。骨样基质呈岛屿状分布，其间肉瘤样细胞多形性及异型性明显，可见破骨细胞样多核巨细胞及病理性核分裂(图5(b))。局灶见少量扩张的乳腺导管，肿瘤边缘查见纤维腺瘤结构(图5(c))。肉瘤样细胞SATB2，SP法免疫组化染色阳性(图5(d))。免疫组化：CK (上皮+)、Vim (+)、CK5/6 (部分上皮+)、P63 (部分上皮+)、MyoD1 (部分+)、Myogenin (部分+)、ER (腺上皮+)、CD34 (血管+)、S100 (−)、desmin (部分+)、CD68 (部分+)、SATB2 (+)、CK8/18 (上皮+)、SMA (少许+)、Ki67 (+约80%)。

注：(a) 乳腺彩超示左乳腺体层9点钟方向乳头旁可探及一低回声结节，大小约2.5 × 1.8 cm，形态欠规则，边界不清晰，可见弧形钙化，后方伴宽大声影。(b) CDFI：结节边缘可见血流信号。

Figure 1. Breast US images

图1. 乳腺彩超

注：((a) (b)) 乳腺钼靶、((c) (d)) 乳腺能谱成像示左侧乳腺内下象限见一高密度肿块影，呈不规则形，边缘遮蔽状，大小约2.9 × 2.1 cm，伴有粗大钙化灶，周围皮肤回缩。

Figure 2. Mammography images

图2. 乳腺钼靶

注：((a) (b)) 乳腺MRI示左侧乳腺内上象限可见一肿块影，呈卵圆形，边缘清晰，约2.6 × 2.5 cm。

Figure 3. Breast MRI images

图3. 乳腺MRI

注：(a) 切除组织约6.0 × 6.0 × 2.5 cm。(b) 肿物切面可见肿瘤约3.0 × 2.0 × 2.0 cm，部分灰白质韧，局灶囊腔性质，直径1.2 cm，内容灰黄粘液，局灶灰黄钙化。

Figure 4. Tumor tissue images

图4. 肿物组织图像

注：(a) 病理100倍镜下HE染色可见肿瘤性骨样基质呈岛屿状分布，其间分布梭形细胞和卵圆形及多形性细胞，亦可见破骨细胞样多核巨细胞。(b) 骨样基质呈岛屿状分布，肉瘤样细胞多形性及异型性明显。(c) 局灶见少量扩张的乳腺导管。(d) 肉瘤样细胞SATB2，SP法免疫组化染色(+)。

Figure 5. Pathological images

图5. 病理图像

3. 讨论

乳腺叶状肿瘤是一种罕见的肿瘤类型，于1838年由Johannes Muller首次提出，占女性原发性乳腺肿瘤的0.5%~1% [1]，其发病机理尚不清楚。世界卫生组织(WHO)将乳腺叶状肿瘤分为良性、交界性和恶性，鉴别指标分别为间质细胞数量、核分裂像的多少及细胞异型性的强弱。乳腺叶状肿瘤在临床上常表现为单侧、孤立的无痛性肿块，肿块通常可长期存在，若在短期内迅速增大，则高度提示恶变。此外，乳腺叶状肿瘤的术后复发率较高，约达16.7%~40.0% [2]。Kim等[3]的研究表明，良性、交界性和恶性乳腺叶状肿瘤的局部复发率分别为10%~17%、14%~25%和23%~30%，且多发生于术后的第4~12个月[4]。

对于乳腺恶性叶状肿瘤，尤其是伴有异源性分化者，术前的准确诊断对于临床治疗方案的制定及改善患者预后具有重要意义。然而，术前常用的穿刺活检可能由于样本量不足以及肿瘤组织成分的异质性而不能全面地对乳腺叶状肿瘤进行诊断。在本例中，肿瘤间质可见骨肉瘤恶性异源性成分，且免疫组化中骨肉瘤的特异性指标SATB2 [5]检测为阳性，穿刺病理曾初次诊断为乳腺原发性骨肉瘤而未见恶性叶状肿瘤成分。故在术前诊断中，应结合实际情况完善乳腺钼靶摄片及乳腺MRI检查，结合各项检查结果，避免漏诊误诊。此外，由于伴有骨肉瘤成分的异源性分化，本例需与乳腺原发性骨肉瘤及化生性乳腺癌进行鉴别：① 乳腺原发性骨肉瘤是一种起源于间叶细胞的恶性肿瘤，仅占乳腺肿瘤的1%，在所有骨肉瘤中占比不到5% [6]。虽然骨肉瘤多发于20~30岁的青壮年，但乳腺原发性骨肉瘤常见于中老年女性[7]。诊断乳腺原发性骨肉瘤首先需要排除自其他部位转移的骨肉瘤可能，临床常用的鉴别检查为PET-CT及99mTc-MDP。此外，原发性骨肉瘤在组织学上常具有以下两个特征性表现：具有肿瘤性成骨或骨样基质且无上皮性成分。原发性骨肉瘤的免疫表型为ER、PR、HER-2和上皮性标记物为阴性，而瘤细胞Vimentin及破骨样多核巨细胞CD68表达为强阳性。② 化生性乳腺癌是一种极具侵袭性的变异性癌，在临床上非常少见，只占到浸润性乳腺癌的0.2%~5.0%，常见于中老年女性，诊断时肿瘤的平均大小为2.0~5.5 cm [8]。化生性乳腺癌以肿瘤性上皮向鳞状细胞/间叶成分分化为特征，以鳞癌多见，化生为骨肉瘤罕见。有研究表明，乳腺化生性癌具有独特的肌上皮免疫表型特征，这种癌症能够表现出一种或多种肌上皮标记物的不同程度表达，其中P63标记物在乳腺化生性癌的诊断中表现出高度的敏感性和特异性[9]。此外，还有文献报道指出，P63、CD10、S-100和SMA等标记物的联合应用有助于为乳腺化生性癌存在肌上皮分化提供进一步的证据[10]，这样的联合检测策略不仅有助于临床医生更准确地判断乳腺病变的性质，还为乳腺化生性癌的早期诊断和治疗提供了有力支持。

NCCN指南指出，针对乳腺恶性叶状肿瘤的治疗，应谨慎使用放疗，且不建议使用化疗。目前，手术切除仍是乳腺恶性叶状肿瘤的首选治疗方法，但对于手术切缘的范围存在争议。一项回顾性研究对48例接受手术治疗的乳腺恶性叶状肿瘤患者进行了9年的术后随访，研究观察到仅接受肿瘤切除治疗的患者肿瘤复发率为60%，而接受肿瘤切除并保证适当手术切缘(≥1 cm)治疗的患者复发率为28% [11]。另一项包含140例接受手术治疗的乳腺叶状肿瘤患者的回顾性研究也认为手术阴性切缘 ≥ 1 cm可以降低肿瘤局部复发率、避免二次手术[12]。由于乳腺恶性叶状肿瘤的腋窝淋巴结转移率低于1%，因此手术中通常不进行腋窝淋巴结清扫[13]。尽管乳腺叶状肿瘤表现出不同程度的上皮细胞雌激素受体(约58%)和孕激素受体(约75%)的表达，但现有的研究尚未证实内分泌治疗在恶性叶状肿瘤中的有效性。因此，不推荐将内分泌治疗作为恶性叶状肿瘤的治疗手段。至于辅助放疗，尽管目前尚缺乏统一的使用标准，但在某些情况下，它已被选择性地应用于恶性叶状肿瘤的治疗中[14]。有研究提出，最大径大于5 cm的交界性叶状肿瘤和组织学证据表明，基质过度生长的肿瘤有更大的转移潜力，对此类病例建议进行辅助放疗[15]。另外，无论手术切缘状态如何，恶性叶状肿瘤患者的术后局部复发风险均较高，因此，术后应考虑采取全乳房放疗作为辅助治疗手段，特别是当肿瘤出现异源肉瘤分化或恶性上皮转化等恶性进展时，全乳房放疗的应用更显得至关重要。此外，若肿块巨大，或有其他因素导致肿瘤无法彻底切除，可以将姑息性放疗纳入考虑[16]。这样的治疗策略有助于降低局部复发的风险，从而提高患者的生存率和生活质量。此外，由于本例中在肿瘤间质可观察到异源性骨肉瘤成分，故在治疗中可选择性参考乳腺原发性骨肉瘤的治疗方案。乳腺原发性骨肉瘤的侵袭性强，远处转移及术后的局部复发均较常见。多数研究认为，保证切缘阴性的广泛的乳房切除术是最佳治疗方案，且乳腺原发性骨肉瘤较少累及腋窝淋巴结，故临床淋巴结阴性患者无需行腋窝淋巴结清扫[17]。一些研究提示，辅助化疗可能对乳腺原发性骨肉瘤的治疗有价值，可用于>5 cm或切缘阳性的高级别肿瘤[18]。一项包含266例骨外骨肉瘤患者的回顾性研究显示，接受围手术期化疗的患者生存率更高[19]。

综上所述，针对乳腺恶性叶状肿瘤，尤其是伴有异源性分化者，应结合各项检查结果，注意鉴别诊断，避免误诊漏诊。在治疗方面，主流观点认为一经确诊，应尽早行手术治疗，且手术边缘的宽度与局部复发有关。此外，应根据实际情况决定是否结合术后辅助放疗，以彻底清除原发病灶并降低术后复发的风险。最后，由于叶状肿瘤预后通常较好，术后应重视其随访。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。