JMJD6分子在肿瘤发生发展中的作用的研究进展

Research Progress on the Role of JMJD6 Molecule in Tumorigenesis and Tumor Development

摘要: 含Jumonji C结构域蛋白6 (Jumonji C-domain containing protein 6, JMJD6)是Fe(Ⅱ)和α-酮戊二酸依赖性的加氧酶，它具有催化mRNA前体片段中蛋白赖氨酸残基羟化的作用。近年来，关于JMJD6在肿瘤的发生、发展及转移中的作用逐渐被揭示。JMJD6不仅能通过其酶活性影响肿瘤细胞的表观遗传状态，还能通过与其他分子如核受体、转录因子等互作，调节肿瘤相关基因的表达。研究表明，JMJD6与多种肿瘤类型如乳腺癌、肺癌和前列腺癌等的发生密切相关。此外，JMJD6的活性与肿瘤患者的预后及药物敏感性相关，使其成为潜在的治疗靶点。目前，针对JMJD6的临床研究正在探索其作为生物标志物及治疗靶点的潜力，例如在抗肿瘤药物开发中的应用。本文旨在综述JMJD6的调控机制和临床研究进展，为未来的研究方向及临床应用提供理论基础。

Abstract: Jumonji C-domain containing protein 6 (JMJD6) is a Fe(II) and α-ketoglutarate-dependent dioxygenase that catalyzes the hydroxylation of lysine residues in precursor mRNA fragments. In recent years, the role of JMJD6 in tumorigenesis, development, and metastasis has been gradually elucidated. JMJD6 not only influences the epigenetic state of tumor cells through its enzymatic activity, but also regulates the expression of tumor-related genes by interacting with other molecules, such as nuclear receptors and transcription factors. Studies have shown that JMJD6 is closely associated with the occurrence of various types of tumors, such as breast cancer, lung cancer, and prostate cancer. Furthermore, the activity of JMJD6 is related to the prognosis and drug sensitivity of cancer patients, making it a potential therapeutic target. Currently, clinical studies on JMJD6 are exploring its potential as a biomarker and therapeutic target, for example, in the application of the development of anti-tumor drugs. This paper aims to review the regulatory mechanisms and clinical research progress of JMJD6, providing a theoretical basis for future research directions and clinical applications.

1. 引言

随着表观遗传学的迅速发展，一系列影响基因表达调控的酶类被陆续发现与肿瘤形成及其进程密切相关。JMJD6是一类Fe(Ⅱ)和α-酮戊二酸依赖性的加氧酶，具有特殊的生物化学功能[1]，主要表现在对mRNA前体片段中蛋白赖氨酸残基的羟化作用[2]。此外，JMJD6在细胞中的多功能性使其能通过多种机制参与肿瘤的调控。近年来，大量研究发现，JMJD6在多种肿瘤中显著过表达，例如：乳腺癌、黑色素瘤、肺腺癌、肝癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌等[3]，在肿瘤的发生发展中起着非常重要的作用，但是其具体的调控机制仍不明确，因此JMJD6在肿瘤中的调控机制越来越受到重视，本文就JMJD6在多种肿瘤中的研究进行综述，为进一步深入科研工作和靶向免疫治疗研究提供理论依据。

2. JMJD6的结构与功能

包含有jumonji C (JmjC)结构域的蛋白家族是组蛋白修饰酶中的重要组成部分，该家族属于亚铁离子(Fe²⁺)和α-酮戊二酸依赖性的加氧酶[4]。Jumonjidomain-containing protein 6 (JMJD6)是该家族成员之一，其分子质量约为47~55 kDa，由403个氨基酸组成，并位于人类第17号染色体的末端[3]。JMJD6蛋白的结构特征包括一个典型的JMJC结构域，这是其催化羟基化和去甲基化反应的关键部位。此外，JMJD6还含有多个核定位信号、一个AT-钩形结构域、一个可能的SUMO化位点及一个聚丝氨酸结构域，这些都是其在细胞内发挥作用的重要组成部分[3]。

在生物学功能方面，JMJD6不仅参与赖氨酸的羟基化，还可能涉及精氨酸的去甲基化，尽管后者的作用机制尚存在一些争议[5]。JMJD6还可以作为组蛋白的酪氨酸激酶[6]。此外，JMJD6与RNA的直接相互作用暗示了它在RNA处理及转录调控中可能扮演的角色[3]。JMJD6在体外可以促进肿瘤细胞的增殖和迁移能力，并且在体内可以加速肿瘤的生长[7] [8]。有研究表明，JMJD6的稳定过表达与晚期临床病理分期、侵袭性增长和生存预后差有着密切的关系[1]。

综合而言，JMJD6是一个多功能的蛋白质，参与调控多种生物学过程，包括但不限于转录控制、mRNA剪接及某些癌症的发展。这些广泛的功能使得JMJD6成为现代生物学和疾病研究中的一个重要研究对象。

3. JMJD6在肿瘤中的调控作用

3.1. JMJD6在乳腺癌中的作用

乳腺癌是全球最常见的癌症之一，根据2020年的GLOBOCAN数据，它已成为发病率最高的癌症类型，在新发女性癌症案例中占比约为30% [9]。目前的生物学标记物无法全面满足乳腺癌的筛查、诊断和治疗需求，因此发现新的生物学标记物和治疗靶点尤为重要[10]。JMJD6的表达在不同乳腺癌亚型中存在显著差异，例如，在Claudin低亚型和基底亚型中表达最高，而在Luminal A亚型中表达最低[11]。研究表明，JMJD6的高表达通常与细胞的增殖、迁移、侵袭和转移增加相关，例如，Lee等人的研究发现，过表达JMJD6的MCF-7细胞系显示出增加的细胞增殖性，而在MDA-MB-231细胞系中，敲低JMJD6则降低了细胞的增殖和迁移，但在Poulard等人的研究中发现，JMJD6的沉默实际上增加了细胞的增殖和迁移，这些矛盾的结果指出需要进一步研究JMJD6的具体作用[8] [11]。

尽管JMJD6表现出促进肿瘤的特性，其与乳腺癌的关系却是复杂的。例如，JMJD6能与c-Myc协同作用，通过抑制p19ARF的表达降低p53水平，从而抑制由Myc引起的细胞凋亡并推动肿瘤的发展[12]。此外，JMJD6与EZH2共同调控某些细胞周期相关基因，包括DREAM复合体的靶基因，这是细胞周期的关键调控因子[13]。Cioni等人的研究首次揭示了JMJD6在调节肿瘤微环境中的新功能，发现它能够通过抑制脂质滴形成和ANXA1表达来调控雌激素受体α和PPARα，从而减少肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞极化和肿瘤的侵袭性。这表明JMJD6可能通过ANXA1依赖的途径影响巨噬细胞的活性，进而影响乳腺癌的侵袭性[14]。由上我们似乎可以发现JMJD6的活性通过与其他细胞成分的相互作用或翻译后修饰而被调控，进而影响乳腺癌的进展和患者结果。

此外，对JMJD6在乳腺癌中的研究强调了酶活性在肿瘤发生中的重要性。Liu等人的研究表明，JMJD6具有酪氨酸激酶活性，能够磷酸化组蛋白H2A.X的Y39位点，通过促进此种磷酸化来推动三阴性乳腺癌的生长，此发现不仅增进了我们对三阴性乳腺癌分子机制的理解，还为研发新的治疗策略提供了可能的靶点[6]。

3.2. JMJD6在肺癌中的作用

肺癌是全球癌症死亡的主要原因[9]。研究表明，在肺腺癌组织中，JMJD6的表达水平明显高于正常肺组织，其高表达与肿瘤大小、病理分级及胸膜侵犯等多个临床指标紧密相关。生存分析显示，高表达JMJD6的肺腺癌患者生存期显著短于低表达患者，提示JMJD6可能是肺腺癌预后的独立预测指标[15]。此外，研究还发现，MicroRNA-106a-5p能够通过靶向JMJD6减少肺癌细胞对顺铂的抗性，降低细胞的迁移和侵袭能力，同时促进细胞凋亡，显示了在克服肺癌对顺铂抗性方面具有潜在价值[16]。

最近的研究揭示了miRNA在调控JMJD6表达中的作用，尤其是miR-770和miR-519d-3p。miR-770在非小细胞肺癌中的表达下调与JMJD6的上调相关，可能通过直接作用于JMJD6的3’UTR区域来调节其表达[17] [18]。此外，miR-770的过表达可以抑制JMJD6及其下游的WNT/β-catenin通路，抑制肿瘤生长，进一步证实了JMJD6在肺癌进展中的关键角色，为治疗提供了潜在靶点[17]。

3.3. JMJD6在肝癌中的作用

肝癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率高，手术治疗效果有限，预后较差[19]。研究表明，JMJD6在肝癌中扮演着重要角色。Wan等人的研究发现，JMJD6的表达与肝癌患者的预后密切相关，抑制JMJD6表达可以减少肝细胞癌细胞的增殖、迁移能力[20]。另外，Zhao等人的研究发现，蛋白质精氨酸甲基转移酶1 (PRMT1)和JMJD6通过影响HNF4α的表达来调节肝细胞的增殖，并在小鼠实验中得到了进一步的证实[21]。此外，JMJD6的上调与肝癌患者对放射治疗的抵抗性相关，其机制涉及c-Jun的表达，促进了JMJD6的表达，并通过IL-4和ERK途径增强了肝癌细胞对放射治疗的抵抗力[22]。Pei等人的研究发现，JMJD6-BRD4复合体通过刺激lncRNA HOTAIR转录诱导肝癌干细胞的放射耐药[23]。除了在肝癌细胞迁移和放射治疗抵抗性中的作用，JMJD6还在肝内胆管癌(ICC)中显示出与预后相关的特性。JMJD6通过其表观遗传调节活性，可能抑制PD-L1的表达，减少肿瘤细胞对免疫系统的逃逸能力，这一机制为其作为ICC中独立有利预后因子提供了可能的解释[24]。总体而言，JMJD6参与了肝癌及其亚型如ICC的发展，其表达调控及与其他分子的相互作用为肝癌治疗提供了新的潜在靶点。

3.4. JMJD6在结直肠癌中的作用

结直肠癌是全球第四大常见恶性肿瘤，也是导致癌症死亡的第五大原因[25]。研究发现，JMJD6在结直肠癌患者的血清中呈高表达，与不良预后密切相关。针对JMJD6的血清抗体(s-JMJD6-Abs)在结直肠癌患者中的临床意义也得到揭示，其中37%的患者呈阳性，与肿瘤恶化预后显著相关，表明s-JMJD6-Abs可作为独立的恶化预后生物标志物[26]。研究还指出，JMJD6通过其羟基化酶活性对肿瘤抑制蛋白p53进行负调节，抑制p53的乙酰化，从而降低p53的转录活性并促进结肠癌的发展[27]。Livin，作为人类凋亡抑制蛋白(IAPs)家族的一个重要成员，在结肠癌进展中也起着关键作用。通过调节H2A.XY39ph (H2AX在第39丝氨酸位点的磷酸化形式)，Livin诱导结肠癌细胞的增殖和迁移。这一过程是通过蛋白酶体Murine Double Minute 2 (MDM2)介导的JMJD6降解来实现的，从而影响H2A.XY39ph的水平。过表达JMJD6可以在高Livin表达的结肠癌细胞中恢复H2A.XY39ph水平，进而抑制恶性肿瘤的进展[28]。综上所述，JMJD6在结直肠癌的发展中通过与Livin相互作用、调节p53的羟基化以及影响H2A.XY39ph的水平等机制发挥作用，促进肿瘤增殖和迁移，恶化病人的预后。

3.5. JMJD6在肾细胞癌中的作用

肾细胞癌是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，其发病率占所有恶性肿瘤的2%~3% [9] [29]。JMJD6在肾细胞癌中的作用机制涉及多个层面的调控，包括表观遗传脆弱性的介导和肾细胞癌进程中关键信号通路的调节，包括Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR、HIF-1α和NF-κB通路等。这些通路通过调节细胞增殖、抗凋亡、促血管生成和炎症反应等多种过程，促进肿瘤的发生和恶性进展。在Zhang等人的研究中指出，JMJD6是通过CRISPR/Cas9筛选发现的肾细胞癌中的一个新的表观遗传脆弱点。JMJD6的过表达与肾细胞癌患者生存率的降低有关，且在促进肾细胞癌进展中起着关键作用。此外，JMJD6通过激活包含VEGFA和β-catenin在内的超级增强子来调节癌症相关基因的表达，且与P300介导的H3K27乙酰化紧密相关[30]。在另一项研究中，研究者探讨了JMJD6与DGAT1轴的交互作用导致透明细胞肾细胞癌中脂滴代谢的改变，进而影响肿瘤细胞的能量平衡和生存能力。这一发现揭示了JMJD6在肾细胞癌代谢调控中的新角色，并为靶向JMJD6提供了新的治疗可能。这两项研究共同展示了JMJD6在肾细胞癌中的复杂作用，不仅涉及传统的信号传递和转录调控，还包括对肿瘤代谢过程的影响。这些发现为开发针对JMJD6的新型肾细胞癌治疗策略提供了科学依据。

3.6. JMJD6在黑色素瘤中的作用

黑色素瘤是一种高度恶性的肿瘤，是黑色素细胞来源的一种高度恶性的肿瘤，源自黑色素细胞，主要发生于皮肤，也可见于黏膜和内脏[31]。一项研究发现，JMJD6介导的H2A.X在酪氨酸39位点的磷酸化调控了葡萄膜黑色素瘤的发病和维持。该研究表明，Ras突变通过激活ERK信号通路，抑制H2A.X在Y39位点的磷酸化，促进黑色素瘤细胞的增殖和迁移。JMJD6作为酪氨酸激酶，在这一过程中起到关键作用，直接磷酸化H2A.X，调节细胞的表型和基因表达[32]。另一项研究发现，JMJD6通过调节MAPK1的替代剪接来促进黑色素瘤的致癌性。JMJD6能够影响MAPK1以及其他关键基因的剪接变异，这些基因的表达变化与黑色素瘤的进展密切相关。通过改变这些关键信号通路的活性，JMJD6促进了细胞的无限增殖和侵袭能力[33]。另一项研究集中在Ras诱导的miR-146a和miR-193a如何通过靶向JMJD6来调节黑色素瘤的进展。这些由Ras信号通路驱动的miRNAs能够下调JMJD6的表达，从而影响其在黑色素瘤细胞中的调节作用。这表明miRNAs与JMJD6之间的相互作用对于黑色素瘤的生长和扩散至关重要[34]。总体而言，这些研究揭示了JMJD6在黑色素瘤中的多重角色，包括通过直接的酪氨酸激酶活性、影响基因的替代剪接以及与miRNAs的相互作用来调节癌症相关基因的表达，这为黑色素瘤提供了一个新的生物标志物和潜在的治疗靶点。

3.7. JMJD6在胶质母细胞瘤中的作用

胶质母细胞瘤是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤之一，表现为高侵袭性和高度异质性，导致患者的普遍预后极差[35]。尽管在IDH野生型胶质母细胞瘤中JMJD6的高表达，但未能显示出独立的预后价值[36]。另一项研究表明，JMJD6是神经母细胞瘤的重要致癌因子，且其表达的高低可以作为预测病情的独立生物标志物。联合使用CDK7/super-enhancer抑制剂THZ1和组蛋白去乙酰化酶抑制剂panobinostat，可以协同降低JMJD6及相关基因的表达，诱导肿瘤细胞凋亡，并在小鼠模型中实现肿瘤退缩。这一组合疗法为神经母细胞瘤的治疗提供了新的策略[37]。此外，JMJD6可以通过去甲基化调控涉及转录延迟释放的基因表达。JMJD6通过调控这一过程，来影响胶质母细胞瘤细胞对微环境压力的适应性，尤其是在低氧和营养不足的条件下。另一方面，JMJD6可以通过其酶活性影响应激反应基因的表达，从而帮助肿瘤细胞在恶劣环境中生存和增殖[38] [39]。综合这些发现，JMJD6不仅作为胶质母细胞瘤发展的潜在促进因子，还可能是未来治疗策略的重要靶点，因此，深入理解JMJD6在胶质母细胞瘤中的作用机制，将有助于开发针对这一致命肿瘤的更有效治疗方法。

3.8. JMJD6在口腔癌中的作用

口腔癌是亚洲癌症相关死亡中最常见的癌症类型之一，其死亡率约为50% [40]。JMJD6在口腔鳞状细胞癌细胞系中的癌干细胞富集群体中高度表达，其过表达与自我更新能力、ALDH1活性、迁移/侵袭能力和药物抗性增强有关。这表明JMJD6通过支持癌干细胞特性的维持来促进口腔鳞状细胞癌的恶化[41]。此外，对于低氧环境下的JMJD6的作用，Han等人进行了深入探讨。在口腔鳞状细胞癌中，低氧环境与免疫细胞浸润、基因变异以及病人预后密切相关，其中JMJD6作为低氧相关基因，其在低氧环境中的上调对口腔鳞状细胞癌患者的生存预后具有重要影响[42]。JMJD6在口腔癌的进展中通过促进癌干细胞特性以及在低氧环境下的作用等机制发挥着重要作用。这些发现不仅增进了我们对口腔癌发展机制的理解，也为针对JMJD6的潜在治疗策略提供了基础。

3.9. JMJD6在卵巢癌中的作用

卵巢癌是女性生殖系统第3大恶性肿瘤，其病死率稳居女性肿瘤第5位[25]。在一项卵巢癌的研究中，JMJD6在卵巢癌组织中高表达与病情预后不良密切相关。通过利用JMJD6晶体结构设计的抑制剂SKLB325，能显著抑制SKOV3细胞系的增殖并诱导凋亡，显示出剂量依赖性效果。此外，SKLB325还能显著抑制体内肿瘤生长和体重减轻，从而延长带瘤小鼠的生存时间[43]。JMJD6与p53蛋白在细胞核内共定位，其上游和下游效应因子的表达均在SKLB325处理后显著增加。这表明，JMJD6可能通过调节p53信号通路影响卵巢癌的发展。因此，SKLB325不仅在体外细胞实验中显示出抗肿瘤活性，也在动物模型中证明了其治疗卵巢癌的潜力。这些发现强调了JMJD6作为卵巢癌治疗靶点的重要性，并为开发新的治疗方法提供了科学依据[43]。

3.10. JMJD6在前列腺癌中的作用

前列腺癌在男性中居第二位，仅次于肺癌[31]。JMJD6蛋白在前列腺癌研究中备受关注，尤其在去势抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC)中扮演关键角色。研究涵盖了JMJD6在RNA剪接、基因转录调控以及与其他蛋白质的相互作用等多个方面[44]。JMJD6被识别为一种具有双功能的氧化酶，不仅可以通过其去甲基化酶活性作用于组蛋白，改变染色质的结构和功能，还能通过羟化酶活性影响RNA剪接过程。在CRPC中，JMJD6通过调控AR的剪接变体AR-V7的表达影响肿瘤生长和进展[45]。在基因调控网络的层面上，JMJD6与剪接调控因子如U2AF65共同作用，调节癌症基因的mRNA加工，影响前列腺癌细胞的生存和增殖。JMJD6的这些作用通过其与AR mRNA的直接互作及调节蛋白质修饰来实现，影响CRPC的病理过程及对抗雄激素疗法的抵抗性[44] [46]。JMJD6的抑制剂已被证明能够影响其功能，通过2-氧戊二酸(2-oxoglutarate)模拟物等小分子抑制剂能有效抑制JMJD6的活性，这为开发新的前列腺癌治疗策略提供了可能[47]。

综上，JMJD6不仅在基础的细胞生物学过程中起着核心作用，而且在前列腺癌的发展中也显示出其独特的重要性。通过进一步研究JMJD6在前列腺癌中的具体机制和作用路径，可以为CRPC的治疗提供新的靶点，尤其是在抗雄激素治疗失败后的患者的治疗中。

3.11. JMJD6在神经胶质瘤中的作用

神经胶质瘤因其恶性程度高，且无法治愈等特点使其成为全世界癌症死亡的主要原因之一[48]。有研究表明，JMJD6通过与N-Myc和BRD4形成复合体，调节E2F2、N-Myc和c-Myc等基因的转录活性。这种调节能力使得神经胶质瘤细胞具有更高的增殖和存活能力。此外，JMJD6的高表达与神经胶质瘤患者的不良预后密切相关，提示其可能作为一个潜在的预后生物标志物。因此，JMJD6通过调控基因转录活性以及影响肿瘤细胞的增殖和存活能力，对神经胶质瘤的发展起到重要作用。这一发现为未来研究JMJD6作为神经胶质瘤治疗靶点提供了很好的理论基础[7]。

3.12. JMJD6在食管鳞状细胞癌中的作用

食管鳞状细胞癌是食管癌的病理分型之一，在我国以食管鳞状细胞癌多见[49]。在一项关于家族性食管鳞状细胞癌罕见的致病变异研究中，研究者从患者的外周血中提取基因组DNA，进行外显子测序。通过高通量测序技术，研究团队对这些样本进行了深入分析，最终共筛选出22个候选变异。并将这些变异通过Sanger测序进行了验证。这些变异主要集中在包括JMJD6在内的六个基因，这些基因参与了染色质重塑和细胞周期调控的多个途径，从而可能增加了食管鳞状细胞癌的风险[50]。在Liu等人的研究中，通过分析141例手术切除的食管鳞状细胞癌患者的肿瘤组织及相应的癌旁样本，研究发现，JMJD6在食管鳞状细胞癌样本中的表达水平高于癌旁样本。高表达的JMJD6与患者的不良预后正相关。此外，研究中还提到JMJD6的潜在分子机制和与癌症相关的信号通路的交互作用，为今后深入探索JMJD6在食管鳞状细胞癌中的角色提供了方向[51]。

3.13. JMJD6在头颈部鳞状细胞癌中的作用

头颈部鳞状细胞癌是全球常见的恶性肿瘤之一，起源于口腔、喉部、咽部的黏膜上皮，其发病与酒精、吸烟以及人乳头瘤病毒的感染有着密切的关系[52]。在头颈部鳞状细胞癌中，JMJD6的表达水平显著上调，并与疾病的晚期病理阶段密切相关。然而，JMJD6的高表达并未显著影响患者的总生存期或无病生存期。实验研究表明，JMJD6的过表达通过调控上皮间充质转换(EMT)促进了头颈部鳞状细胞癌的恶性进展[53]。此外，JMJD6对头颈部鳞状细胞癌细胞迁移和侵袭能力的增强有显著影响，但对化疗药物如5-氟尿嘧啶或顺铂的敏感性没有显著影响。这些发现表明，尽管JMJD6可以作为晚期头颈部鳞状细胞癌的一个生物标志物，但它对药物抗性或预后没有影响。因此，对于表达JMJD6高的晚期头颈部鳞状细胞癌患者，合理的化疗可能比根治性手术更有益，考虑到他们的生活质量。这一点对于制定更有效的治疗策略具有重要意义[53]。

4. 结语

在本综述中，我们详细探讨了JMJD6蛋白在多种肿瘤中的调控机制及其作为潜在临床研究目标的进展。JMJD6通过其独特的表观遗传调控功能，在肿瘤的发生、发展和转移中扮演着复杂而关键的角色。包括乳腺癌、肺腺癌、肝细胞癌和结肠癌等多种癌症，JMJD6的表达模式及其与肿瘤相关路径的交互作用均显示了其在肿瘤生物学中的重要性。

目前已有研究提供了JMJD6在肝癌中作用的宝贵见解，但我们还需进一步深化对其具体生物学功能和调控网络的理解。有研究指出了JMJD6的表达水平与肝癌患者的预后密切相关以及JMJD6对肝癌细胞放射抵抗的影响以及其通过影响ERK信号途径增强肿瘤细胞对治疗的抵抗力[20] [22]，但对于JMJD6对细胞周期的调控作用以及对细胞的凋亡、上皮间质转化等的影响尚不清楚，本课题组目前正在开展JMJD6对肝细胞癌肿瘤发生发展机制的研究，分别从细胞水平、动物模型水平、临床样本水平进行深入研究，并通过生物信息学分析其免疫细胞浸润、基因突变位点以及相关基因功能富集等更为全面的研究。总之，目前对于JMJD6的研究仍处于起步阶段，对于JMJD6在不同肿瘤中的作用机制的研究仍旧较少，更缺少临床方向的相关研究，因此我们仍需要深入研究JMJD6对不同肿瘤的调控机制。本文综述了JMJD6在不同肿瘤中的作用，旨在为JMJD6进一步的机制研究和临床靶向治疗奠定理论基础。

基金项目

国家自然科学基金面上项目(编号：82173065)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。