摘要: 目的：对西药联合桂枝加厚朴杏子汤和玉屏风散对稳定期慢阻肺的疗效与安全性进行系统评价。方法：检索万方数据库、中国知网数据库、维普中文科技期刊数据库、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献等数据库，检索时限为建库至2023年9月，以西药联合桂枝加厚朴杏子汤和玉屏风散对稳定期慢阻肺的随机对照试验为研究对象，对照组实施常规西医治疗，研究组在对照组治疗的基础上加用桂枝加厚朴杏子汤和玉屏风散。对纳入文献进行质量评价和资料提取，采用RevMan 5.3软件进行数据分析。结果：共纳入9项研究，共788例患者。Meta分析结果显示：研究组临床总有效率优于对照组[RR = 1.23, 95%CI (1.15, 1.32), P < 0.00001]；研究组FEV1提高优于对照组[MD = 0.33, 95%CI (0.28, 0.37), P < 0.00001]；研究组FEV1/FVC提高优于对照组[MD = 8.89, 95%CI (6.89, 10.90)，P < 0.00001]；研究组不良反应发生率低于对照组[RR = 0.22, 95%CI (0.12, 0.41), P < 0.00001]。结论：西药联合桂枝加厚朴杏子汤和玉屏风散治疗稳定期慢阻肺可明显提高患者临床总有效率，提高FEV1、FEV1/FVC，降低不良反应的发生率。
Abstract: Objective: The efficacy and safety of Western medicine combined with Guizhi and Houpu Xingzi decoction and Yupingfeng Powder in the treatment of stable COPD were systematically evaluated. Methods: Search Wanfang database, China Knowledge Network database, VIP Chinese sci-tech journal database, PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane Library, Chinese biomedical literature database, etc. were searched, with retrieval time from database establishment to September 2023. The randomized controlled trial of Western medicine combined with Guizhi and Houpu Xingzi decoction and Yupingfeng Powder on stable COPD was used as the object of study. The control group was treated with routine Western medicine. The study group was treated with Guizhi and Houpu Xingzi decoction and Yupingfeng powder on the basis of treatment in the control group. The quality of the included literature was evaluated and the data were extracted, and the data were analyzed by RevMan 5.3 software. Results: A total of 788 patients were included in 9 studies. The results of Meta-analysis showed that the total clinical effective rate of the study group was better than that of the control group [RR = 1.23, 95%CI (1.15, 1.32), P < 0.00001], the improvement of FEV1 in the study group was better than that of the control group [MD = 0.33, 95%CI (0.28, 0.37), P < 0.00001], the improvement of FEV1/FVC in the study group was better than that of the control group [MD = 8.89, 95%CI (6.89, 10.90), P < 0.00001], and the incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group [MD = 0.22, 95%CI (0.12, 0.41), P < 0.00001]. Conclusion: Western medicine combined with Guizhi and Houpu Xingzi decoction and Yupingfeng Powder in the treatment of stable COPD can significantly improve patients’ total clinical effective rate, increase FEV1 and FEV1/FVC, and reduce the incidence of adverse reactions.
1. 引言
慢阻肺被定义为一种以持续气流受限和呼吸道症状为特征的，可预防、可治疗的慢性气道疾病，其存在严重危害了患者健康，降低了患者生活质量[1]。该病在我国乃至世界范围的发病率和病死率逐年攀升，预计在2030年将成为全球第三大死亡原因。近年来，无论是在我国城市或农村，COPD的发病率和病死率仍居高不下且上升趋势较快，据《中国成人肺部健康研究》调查结果显示，我国慢阻肺患者已超1亿人，40岁以上发病率15%，60岁以上人群患病率已超27%，每年因慢阻肺死亡的人数超100万，同时该病的存在给家庭、社会也带来了高昂的住院费用和药物成本，使我国面临严峻的公共卫生问题。慢阻肺患者需要终身治疗，减轻呼吸困难等症状和降低急性加重频率是慢阻肺稳定期治疗管理的目标[2]。
祖国医学典籍中尚且没有慢阻肺这一病名，故现代医家根据其症状、体征将其归属于“喘证、肺胀”等疾病的范畴，认为慢阻肺的治疗应以稳定期为重[3]。近年来，中医药对慢阻肺稳定期的治疗取得了显著的成果，各项研究表明应用中医药可以延缓疾病的进展，改善肺功能，降低急性发作的频率[4]。经检索发现，多篇文献报告了桂枝加厚朴杏子汤联合玉屏风散在慢阻肺稳定期具有较好的疗效[5]-[13]。但其局限性在于其疗效和安全性仍缺乏系统性的循证研究。故本文采用Meta分析评估桂枝加厚朴杏子汤联合玉屏风散对慢阻肺稳定期的疗效与安全性，为临床治疗提供依据和参考。
2. 资料与方法
2.1. 检索策略
以慢性阻塞性肺疾病、桂枝加厚朴杏子汤、玉屏风散为中文检索主题词。以“Pulmonary Disease、Chronic Obstructive、Guizhi and Houpo Xingzi decoction、Yupingfeng decoction”为英文检索词。检索万方数据库、中国知网数据库、维普中文科技期刊数据库、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献等数据库。检索时限为建库至2023年9月。获得关于桂枝加厚朴杏子汤联合玉屏风散治疗慢阻肺稳定期的随机对照试验。
2.2. 文献纳入与排除标准
1) 纳入标准：① 研究类型：发表语种为中英文的随机对照实验。② 研究对象：符合国内外指南诊断标准中处于稳定期的慢性阻塞性肺疾病患者。③ 干预措施：对照组实施常规西医治疗，研究组在对照组治疗的基础上加用桂枝加厚朴杏子汤和玉屏风散。④ 结局指标：疗效、FEV1、FEV1/FVC、不良反应。
2) 排除标准：① 非随机对照实验；② 动物实验等非临床实验；③ 综述、系统评价等类型文献；④ 重复发表的文献。
2.3. 数据的提取及文献质量评价
两位研究员采用NoteExpress软件独立筛选文献、提取资料、交叉核对，若出现分歧，由第三方确定或两位研究员讨论决定。提取内容为：作者、姓名、样本量、干预措施、疗程、结局指标。采用Cochrane协作手册的偏倚风险评估表进行质量评价，对每一个评价指标分为低、高、未知偏倚风险3个等级。
2.4. 统计学方法
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，对二分类资料采用相对危险度(Relative Risk, RR)作为统计效应指标，对连续性变量资料采用加权均数差(MD)作为效应量指标，及95%置信区间(CI)为效应值，各效应指标均给出估计值和95%置信区间(CI)。对异质性检验，P > 0.1，I2 ≤ 50%不存在异质性的组别使用固定效应分析。对I2 > 75%的高异质性组别，逐一排除组内研究进行敏感性分析及降低异质性分组分析；对I2为50%~75%的组别，采用随机效应进行分析。
3. 结果
3.1. 检索结果及文献纳入基本特征
共检索到文献50篇。剔除重复文献32篇，剩余18篇文献，阅读标题及全文后，排除非随机对照试验7篇，干预措施不合理2篇，最终纳入9篇[5]-[13]随机对照研究。共涉及788例慢阻肺稳定期患者，其中试验组394人，对照组394人。单个研究中最大参与人数124人[10]，最小参与患者人数50人[9]。对照组均采用西医常规疗法，研究组在对照组的基础上加用桂枝加厚朴杏子汤联合玉屏风散。纳入研究的基本特征具体见表1。
3.2. 纳入文献的质量评价
纳入的9项研究均采用随机分组，6项[6] [7] [9] [10] [12] [13]研究报道了具体随机方法为低风险，其中4项研究[6] [10] [12] [13]采用随机数字表法，1项研究[9]采用随机抽签法，1项研究采用随机双盲法[7]，其余3项研究为不确定风险。1项[9]研究报道无脱落病例为低风险，其余8项研究均未提及脱落为高风险，1篇研究[7]采用双盲法为低风险，其余均研究均未提及盲法为不确定风险。具体见图1。
Table 1. Basic features of the included studies
表1. 纳入研究的基本特征
研究 |
随机方法 |
年龄(岁) |
病程(年) |
人数(男/女) |
干预措施 |
疗程 |
结局指标 |
研究组 |
对照组 |
研究组 |
对照组 |
研究组 |
对照组 |
研究组 |
对照组 |
罗丹2013 |
随机抽签 |
65.53 ± 5.12 |
67.82 ± 3.84 |
16.56 ± 5.87 |
17.26 ± 5.67 |
25 (16/9) |
25 (18/7) |
舒利迭干粉剂 + 中药 |
舒利迭干粉剂 |
30 d |
① |
汪林琴2019 |
随机 数字表法 |
69.5 ± 3.7 |
68.4 ± 3.6 |
16.5 ± 1.3 |
16.3 ± 1.2 |
48 (28/20) |
48 (26/22) |
沙美特罗替卡松吸入剂 + 中药 |
沙美特罗替卡松吸入剂 |
3月 |
①② |
林红飞2018 |
随机 数字表法 |
62.1 ± 11.7 |
62.2 ± 11.4 |
7.6 ± 6.3 |
7.5 ± 6.1 |
60 (34/26) |
60 (33/27) |
沙美特罗氨溴索气雾剂 + 异丙托溴铵气雾剂 + 丙酸氟替卡松 + 中药 |
沙美特罗氨溴索气雾剂 + 异丙托溴铵气雾剂 + 丙酸氟替卡松 |
1月 |
①②③④ |
李俊2019 |
随机 |
63.98 ± 5.21 |
63.48 ± 5.43 |
7.86 ± 2.73 |
7.48 ± 2.32 |
35 (18/17) |
35 (16/19) |
异丙托溴铵气雾剂 + 沙美特罗替卡松 + 丙酸氟替卡松 + 中药 |
异丙托溴铵气雾剂 + 沙美特罗替卡松 + 丙酸氟替卡松 |
30 d |
①②④ |
罗碧2019 |
随机 数字表法 |
57.2 ± 3.5 |
56.8 ± 3.6 |
6.5 ± 1.3 |
6.2 ± 1.4 |
64 (38/26) |
64 (40/24) |
噻托溴铵吸入粉剂 + 布地奈德福莫特罗吸入剂 + 中药 |
噻托溴铵吸入粉剂 + 布地奈德福莫特罗吸入剂( |
1月 |
①②③ |
赵世阳2021 |
随机 双盲法 |
65.39 ± 2.58 |
65.41 ± 2.33 |
7.42 ± 1.23 |
7.35 ± 1.41 |
32 (20/12) |
32 (18/14) |
沙美特罗替卡松粉吸入剂 + 中药 |
沙美特罗替卡松粉吸入剂 |
3月 |
②③④ |
韩钰卿2021 |
随机 |
59.90 ± 5.74 |
59.79 ± 5.55 |
5.02 ± 0.89 |
5.21 ± 0.94 |
36 (19/17) |
36 (20/16) |
沙美特罗替卡松 + 中药 |
沙美特罗替卡松 |
3月 |
②③ |
易伟2021 |
随机 数表法 |
63.07 ± 5.52 |
62.76 ± 5.49 |
7.17 ± 0.81 |
7.10 ± 0.76 |
54 (31/23) |
54 (29/25) |
异丙托溴铵气雾剂 + 沙美特罗替卡松 + 丙酸氟替卡松 + 中药 |
异丙托溴铵气雾剂 + 沙美特罗替卡松 + 丙酸氟替卡松 |
1月 |
①②③④ |
刘兴科2020 |
随机 |
63.82 ± 4.51 |
63.64 ± 4.43 |
7.49 ± 2.68 |
7.58 ± 2.72 |
40 (28/12) |
40 (27/13) |
异丙托溴铵气雾剂 + 沙美特罗替卡松 + 中药 |
异丙托溴铵气雾剂 + 沙美特罗替卡松 |
1月 |
①②④ |
注：① 总有效率；② FEV1；③ FEV1/FVC；④ 不良反应；中药：桂枝加厚朴杏子汤和玉屏风散。
Figure 1. Quality evaluation of the included literature
图1. 纳入文献的质量评价
3.3. Meta分析结果
3.3.1. 总有效率
7项[5]-[7] [9] [11]-[13]研究报道了总有效率，异质性检验结果(P = 0.96, I2 = 0%)提示不存在异质性，故采用固定效应模型分析。分析结果显示，西药联合桂枝加厚朴杏子汤与玉屏风散与单纯西药差异有统计学意义[RR = 1.23, 95%CI (1.15, 1.32), P < 0.00001]，说明与单纯西药相比，西药联合桂枝加厚朴杏子汤与玉屏风散治疗稳定期慢阻肺总有效率更高。见图2。
Figure 2. Meta-analysis of total effective rate of Western medicine combined with Guizhi and Houpu Xingzi Decoction and Yupingfeng Powder in the treatment of COPD in stable stage
图2. 西药联合桂枝加厚朴杏子汤和玉屏风散治疗稳定期慢阻肺的总有效率的Meta分析
3.3.2. FEV1
8项[5]-[8] [10]-[13]研究报道了FEV1的改善，异质性检验结果(P = 0.007, I2 = 64%)提示存在较高异质性，故采用随机效应模型分析。分析结果显示，西药联合桂枝加厚朴杏子汤与玉屏风散与单纯西药差异有统计学意义[MD = 0.37, 95%CI (0.29, 0.44), P < 0.00001]，说明与单纯西药相比，西药联合桂枝加厚朴杏子汤与玉屏风散治疗稳定期慢阻肺对于FEV1的改善更高。剔除1篇[6]文献进行敏感性分析，结果显示(P = 0.67, I2 = 0%)，各项研究不存在异质性，故采用固定效应模型Meta分析，结果显示：研究组对于慢阻肺稳定期的肺功能改善高于对照组，差异具有统计学意义[MD = 0.33, 95%CI (0.28, 0.37), P < 0.00001]。见图3。
Figure 3. Meta-analysis of FEV1 improvement of Western medicine combined with Guizhi and Houpu Xingzi Decoction and Yupingfeng Powder in the treatment of COPD in stable stage
图3. 西药联合桂枝加厚朴杏子汤和玉屏风散治疗稳定期慢阻肺FEV1改善的Meta分析
3.3.3. FEV1/FVC
6项[6]-[8] [10] [11] [13]研究报道了FEV1/FVC的改善，异质性检验结果(P = 0.007, I2 = 64%)提示存在显著性统计学差异，故采用随机效应模型分析。分析结果显示，研究组FEV1/FVC的改善优于对照组，差异具有统计学意义[MD = 8.89, 95%CI (6.89, 10.90), P < 0.00001]。见图4。
Figure 4. Meta-analysis of FEV1/FVC improvement of Western medicine combined with Guizhi and Houpu Xingzi Decoction and Yupingfeng Powder in the treatment of COPD in stable stage
图4. 西药联合桂枝加厚朴杏子汤和玉屏风散治疗稳定期慢阻肺FEV1/FVC改善的Meta分析
3.3.4. 不良反应
6项[5]-[7] [10] [12] [13]研究报道了不良反应，异质性检验结果(P = 0.97, I2 = 0%)提示不存在异质性，故采用固定效应模型分析。分析结果显示，研究组不良反应的发生率低于对照组，差异具有统计学意义[RR = 0.22, 95%CI (0.12, 0.41), P < 0.00001]。见图5。
Figure 5. Meta-analysis of the incidence rate of adverse reactions of Western medicine combined with Guizhi and Houpu Xingzi Decoction and Yupingfeng Powder in the treatment of COPD in stable stage
图5. 西药联合桂枝加厚朴杏子汤和玉屏风散治疗稳定期慢阻肺不良反应发生率的Meta分析
4. 讨论
4.1. 中医对慢阻肺稳定期的认识
慢性阻塞性肺疾病以“咳嗽、咳痰、气喘”为主要临床表现，所谓“肺不伤不咳，脾不伤不久咳，肾不伤不咳喘”，慢阻肺虽初起于肺，但由于疾病反复复发加重，迁延不愈，病情进一步发展，影响脾、肾二脏，又因“久病必虚”，终将导致肺、脾、肾三脏功能俱虚[14]。肺朝百脉而助心行血，肺虚日久，则血运不畅，导致淤血的产生。肺、脾、肾同时又为人体水液代谢的主要脏腑，水液代谢失常则酿生痰湿。现代中医对慢阻肺稳定期的认识可概括为“本虚标实”，以“肺、脾、肾”三脏为本虚，“痰浊、淤血”为标实，同时本虚与标实又相互影响，导致疾病迁延不愈[14] [15]。故稳定期治疗应以补益肺、脾、肾三脏为主，兼以理气活血化痰，同时肺气肃降与肝气的宣发相关，脾气升清与肾气摄纳相关，故治疗应兼以疏肝理气，补肾培元[14]。
4.2. 桂枝加厚朴杏子汤与玉屏风散治疗慢阻肺稳定期的机制探讨
《伤寒论》“喘家作，桂枝加厚朴杏子佳”，即是言明素体有喘疾，又由外感而引发，用桂枝加厚朴杏子汤效果好。桂枝加厚朴杏子汤即为桂枝汤加厚朴与杏子，包含：桂枝、芍药、生姜、大枣、炙甘草、厚朴、杏子。方中桂枝解肌发表，合芍药从而调营卫，生姜、大枣补脾和胃、调和营卫，厚朴、杏仁降气平喘，化痰止咳。除此之外，根据《本经》与《别录》言明桂枝、生姜、甘草可助厚朴，杏子降气平喘，桂枝、白芍、厚朴、甘草还兼有活血温通之效，厚朴、杏子还助桂枝解表，同时桂枝汤除生姜之外，其余四药均兼有补益作用，多用于体质偏虚之人[16]。综上，桂枝加厚朴杏子汤可用于体质偏弱、易感冒、胸闷气促、咳喘痰多的患者，其与慢阻肺稳定期病机相合[17]。现代药理学研究也发现桂枝、厚朴、芍药、甘草、杏仁等可通过抗炎、抗过敏、抑制炎症因子，直接或间接地松弛气管平滑肌、舒张支气管，为桂枝厚朴汤在慢阻肺中的治疗提供了现代医学的证据[17]。而秋冬、冬春换季期间，因气温变化大，往往为慢阻肺患者疾病复发加重的常见时期，加之慢阻肺患者肺、脾、肾三脏俱虚，正气虚弱，患者体虚，易感冒，导致疾病复发加重。故对于慢阻肺稳定期患者应增强体质，避免受凉。玉屏风散出自《丹溪心法》，该方由黄芪、白术、防风组成，具有益气固表止汗且增强免疫之功效，为治疗肺虚证的经典方剂。崔琦珍等[18]通过对比玉屏风颗粒对小鼠碳粒廓清功能的影响发现，玉屏风散具有一定的提高小鼠网状内皮系统吞噬功能的作用，增加小鼠呼吸道免疫球蛋白的含量，增加小鼠血清溶血素抗体的产生等途径，多方面地提高免疫力。
4.3. Meta结果讨论
本研究对西药联合桂枝加厚朴杏子汤和玉屏风散治疗稳定期慢阻肺的随机对照试验进行了有效性和安全性的Meta分析，结果显示，与单纯西药治疗相比，西药联合桂枝加厚朴杏子汤和玉屏风散治疗稳定期慢阻肺能够提高临床总有效率，改善FEV1与FEV1/FVC，降低不良反应的发生率，提示西药联合桂枝加厚朴杏子汤和玉屏风散治疗稳定期慢阻肺对比单纯西药具有更大的优势。
本次研究的局限之处：1) 本次研究纳入的文献均为中文文献，缺乏英文文献，可能存在一定的偏倚风险；2) 本次研究纳入的文献普遍质量较低，仅一篇研究采用盲法，其余均未提及，仅1篇研究提及脱落，其余均未提及，可能存在一定的偏倚风险；3) 相关文献较少，缺乏更多高质量的临床研究。
研究展望：后续应开展更多高质量的稳定期慢阻肺的相关研究，应关注患者急性加重的频率以及6分钟步行距离的改善，以利于循证决策。
综上所述，西药联合桂枝加厚朴杏子汤和玉屏风散对稳定期慢阻肺的总有效率、FEV1、FEV1/FVC、不良反应的发生率均优于单纯西药治疗。但是本Meta分析受研究数量与质量等因素的影响，上述结论需要更多的高质量研究加以验证。
NOTES
*通讯作者。