1. 引言
妇科恶性肿瘤是指发生在女性生殖系统的恶性肿瘤，包括宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌等。妇科恶性肿瘤是全球女性健康的重大威胁，其发病率和死亡率居高不下，且中国妇科肿瘤的发病率继续呈上升趋势[1]。
2010年，Pantel等[2]的研究提出了液体活检(liquid biopsy)的概念。历经十余年，液体活检的定义进一步完善，指从体液(血液、骨髓、浆膜腔积液、尿液等)中提取的肿瘤细胞、肿瘤基因片段或生物代谢物等[3]，包括：循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA (ctDNA)、细胞游离DNA (cfDNA)、循环肿瘤微小RNA (ctmiRNA)、细胞外囊泡(EVs)、蛋白质和代谢产物等生物标志物。
随着医学技术的进步，液体活检技术作为一种新兴的无创诊断手段，逐渐在妇科恶性肿瘤的诊断中展现出潜在价值，为妇科恶性肿瘤的早期诊断、治疗监测和预后评估提供了新的可能性。
近年来，液体活检技术在妇科恶性肿瘤中的应用研究逐渐增多。液体活检的优势在于其无创性和动态监测能力，能够克服传统组织活检的局限性，为患者提供更为便捷和安全的诊断途径。
在妇科恶性肿瘤的诊断、治疗及预后中，液体活检技术的应用前景广阔。液体活检不仅可以用于肿瘤的早期筛查，实现对肿瘤的早期检测和分子分型，从而指导个体化治疗策略的制定，还可以在治疗过程中实时监测肿瘤的变化，用于监测治疗的反应和检测耐药性，帮助医生调整治疗方案，提高治疗效果，为临床决策提供重要依据。
2. 液体活检技术概述
2.1. 液体活检技术的原理
液体活检技术是一种通过分析血液等体液中的循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA (ctDNA)及其他生物标志物来检测和监测癌症的方法。
液体活检的基本原理是利用非侵入性手段获取肿瘤相关信息，从而为癌症的早期诊断、治疗监测和预后评估提供支持。
液体活检的机制主要包括样本采集、标志物分离与检测、数据分析等步骤。首先，通过采集患者的体液样本，提取其中的循环肿瘤DNA或细胞。接着，利用高灵敏度的分子生物学技术，如数字PCR或下一代测序，对这些标志物进行检测和分析。通过对比肿瘤特异性突变或表观遗传改变，液体活检能够提供有关肿瘤负荷、异质性及治疗反应的信息。
2.2. 液体活检技术的类型
液体活检技术在妇科恶性肿瘤中的应用日益受到关注，主要包括循环肿瘤DNA (ctDNA)、循环肿瘤细胞(CTC)和外泌体等类型[4]。
循环肿瘤DNA是一种通过检测血液中游离的肿瘤DNA片段来识别和监测肿瘤的方法。Nelson等人指出，ctDNA在肿瘤的早期诊断和治疗监测中具有重要潜力[5]。
循环肿瘤细胞则是指从肿瘤脱落并进入血液循环的完整细胞。Bisch和Nelson认为，CTC的检测可以为肿瘤的转移和复发提供重要信息[6]。
此外，外泌体是由细胞分泌的小囊泡，携带着蛋白质、RNA和DNA等生物分子。Di Donato等人强调，外泌体在肿瘤的信号传导和细胞间通讯中扮演着关键角色。如外泌体在肿瘤发展中携带并传递关键信号分子，促进肿瘤细胞间的通讯和微环境的调节，此外，它们还能参与肿瘤免疫逃逸、转移和药物抗性的形成，从而在癌症的进展中发挥多重作用[7]。
这些液体活检技术的多样性为个体化治疗和精准医学提供了新的可能性。
3. 液体活检在妇科恶性肿瘤临床中的应用
3.1. 卵巢癌的液体活检
卵巢癌通常在晚期才被诊断出来，这限制了治疗选择并影响了患者的生存预期。液体活检提供了一种新的可能的解决方案。研究表明，CTCs、cfDNA和外泌体miRNA可以作为卵巢肿瘤的标志物[8]。然而，为了提高敏感性和特异性，需要对基于血液的液体活检研究进行更多的临床验证[9]。
液体活检在治疗监测中的应用同样重要。通过定期检测ctDNA的变化，可以实时评估治疗效果，调整治疗策略。H. Tokunaga等人强调，液体活检技术的应用有助于提高治疗的精准性和有效性，减少不必要的治疗干预[10]。
此外，液体活检技术能够通过分析ctDNA的突变谱，预测卵巢癌的复发风险和患者的生存期。这种技术的非侵入性特点使其在长期监测中更具优势。S. Bisch等人认为，液体活检在降低治疗相关的经济负担和提高患者满意度方面具有潜在的经济效益[11]。
综上所述，液体活检技术在卵巢癌的早期诊断、预后评估和治疗监测中展现出广阔的应用前景。随着技术的不断进步，液体活检有望成为卵巢癌管理的重要工具，为患者提供更为精准和个性化的治疗方案。
3.2. 子宫内膜癌的液体活检
在子宫内膜癌的早期诊断方面，液体活检能够提供肿瘤的遗传信息，揭示肿瘤的异质性和动态变化。ctDNA可以作为子宫内膜癌的一种诊断性生物标志物。但在子宫内膜癌的筛查和早期检测方面的证据有限，能否大面积应用到临床有待进一步的研究[12]。
液体活检技术能够实时监测肿瘤的动态变化，为子宫内膜癌患者的个体化治疗提供依据。Nelson等人指出，液体活检技术可以用于评估患者对特定治疗的反应，并在治疗过程中进行动态调整，以提高治疗效果[5]。此外，Bisch和Nelson认为，液体活检还可以用于监测治疗后的复发风险，从而在早期阶段采取干预措施，改善患者的预后[6]。
总之，液体活检技术为子宫内膜癌的诊断和个体化治疗提供了新的视角和工具。随着技术的不断进步和研究的深入，液体活检有望在未来成为子宫内膜癌管理的重要组成部分，为患者带来更好的预后和生活质量。
3.3. 宫颈癌的液体活检
近年来，人工智能(AI)技术的应用进一步提升了液体活检在宫颈癌诊断中的精确性。Mysona等人指出，AI算法能够增强细胞学图像分析的准确性，从而提高宫颈癌的诊断能力[13]。这种技术的进步使得液体活检不仅可以用于癌症的早期发现，还可以用于评估治疗效果和监测疾病进展。
此外，液体活检在个性化治疗中的应用也备受关注。通过分析患者体液中的基因突变和表观遗传变化，医生可以制定更加精准的治疗方案。Mysona等人认为，AI在个性化治疗中的应用能够优化治疗决策，提高患者的生存率和生活质量[13]。
尽管液体活检在宫颈癌诊断中的应用前景广阔，但其在临床实践中的推广仍面临挑战。Tokunaga等人指出，数据透明性和质量是液体活检技术广泛应用的关键问题，需要进一步的研究和标准化[10]。随着技术的不断进步和研究的深入，液体活检有望成为宫颈癌诊断和管理的重要工具，为患者提供更为精准和高效的医疗服务。
4. 液体活检技术在妇科恶性肿瘤研究中的应用
4.1. 分子机制研究
液体活检技术在妇科恶性肿瘤的分子机制研究中展现出重要的应用潜力。通过分析循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA (ctDNA)和外泌体等生物标志物，液体活检能够提供有关肿瘤发生、发展及转移的分子信息。这些信息对于理解肿瘤的异质性和动态变化具有重要意义。
液体活检技术的一个关键应用是揭示肿瘤的基因突变和表观遗传变化。通过检测ctDNA中的特定突变，可以追踪肿瘤的进化过程，并评估治疗的有效性。Nelson等人认为，液体活检在评估妇科肿瘤患者的治疗反应和预后方面具有显著优势[5]。此外，液体活检还可以通过分析外泌体中的miRNA和蛋白质，揭示肿瘤细胞间的通讯机制，这对于理解肿瘤的侵袭性和转移性至关重要。
在妇科恶性肿瘤中，液体活检技术还被用于监测治疗耐药性的发生。Bisch和Nelson指出，通过检测ctDNA中的耐药基因突变，可以在早期识别耐药性，从而调整治疗策略以提高疗效[6]。这种实时监测的能力使得液体活检成为个体化治疗的重要工具。
总之，液体活检技术通过提供非侵入性、动态和全面的分子信息，为妇科恶性肿瘤的分子机制研究提供了新的视角。这不仅有助于深入理解肿瘤的生物学特性，还为临床决策提供了科学依据。
4.2. 新靶点发现
液体活检技术在妇科恶性肿瘤中的应用为新靶点的发现提供了重要的研究方向。通过分析循环肿瘤DNA (ctDNA)、循环肿瘤细胞(CTC)及外泌体等生物标志物，研究人员能够更深入地了解肿瘤的分子特征和演变过程。这些技术不仅能够识别已知的基因突变，还可以揭示新的分子靶点，为个性化治疗提供依据。
Nelson等人指出，液体活检在妇科肿瘤中的应用有助于优化围手术期的护理方案，通过识别特定的分子靶点，能够提高治疗的精准性和有效性[5]。此外，Bisch和Nelson认为，液体活检技术的实施与指南的遵循密切相关，增加了对新靶点的识别能力，从而改善了患者的临床结局[6]。
液体活检技术的另一大优势在于其非侵入性和动态监测的能力。通过定期采集血液样本，可以实时监测肿瘤的分子变化，及时调整治疗策略。这种动态监测不仅有助于早期发现耐药性突变，还能识别潜在的新靶点，为后续的治疗决策提供支持。
综上所述，液体活检技术在妇科恶性肿瘤新靶点的发现中具有重要的应用潜力。通过深入研究和应用这些技术，未来的治疗方案将更加个性化和精准化，为患者带来更好的预后。
5. 液体活检技术在妇科恶性肿瘤领域中的未来展望
液体活检技术在妇科恶性肿瘤中的应用前景广阔，未来的发展方向主要集中在以下几个方面。
首先，液体活检技术有望在早期诊断中发挥重要作用。通过检测血液中的循环肿瘤DNA (ctDNA)、循环肿瘤细胞(CTC)等生物标志物，可以实现对妇科恶性肿瘤的早期筛查和诊断。这种无创检测方法能够提高诊断的灵敏度和特异性，减少对患者的侵入性操作。
其次，在治疗监测方面，液体活检技术可以实时追踪肿瘤的动态变化。通过分析患者治疗前后的ctDNA水平变化，可以评估治疗效果并及时调整治疗方案。这种实时监测能力有助于个体化治疗的实施，提高治疗的精准度和有效性。
此外，液体活检技术在预测预后和复发方面也具有潜力。通过检测特定基因突变或表观遗传变化，可以预测患者的预后情况，并在复发前提供预警信号[14]。这将为临床医生提供重要的决策依据，帮助制定更为合理的随访和管理策略。
然而，液体活检技术的广泛应用仍面临一些挑战。
首先是技术标准化的问题[15]，不同实验室的检测结果可能存在差异，导致结果的可比性和可靠性受到影响。Bisch和Nelson认为，增加对ERAS指南的遵循可以显著改善结果，这提示在液体活检中，标准化操作流程和质量控制同样至关重要[6]。因此，未来需要建立统一的检测标准和规范。
其次，灵敏度和特异性是液体活检技术的关键问题。由于肿瘤标志物在血液中的浓度极低，检测的灵敏度和特异性需要进一步提高，以确保能够准确捕捉到微量的肿瘤DNA或循环肿瘤细胞，提升其在临床应用中的可靠性。
此外，数据解释的复杂性是一个主要障碍。液体活检产生的大量数据需要精确的分析和解读，以确保其在临床决策中的有效性。Mysona等人指出，人工智能在数据分析中具有潜力，但其在透明度和数据质量方面仍需克服挑战[13]。
总之，液体活检技术在妇科恶性肿瘤诊疗中的应用前景令人期待。随着技术的不断进步和研究的深入，液体活检有望成为妇科恶性肿瘤管理的重要工具，为患者提供更为精准和个体化的诊疗方案。
6. 结论
液体活检技术在妇科恶性肿瘤的诊疗中展现出巨大的潜力和应用价值。作为一种无创、实时的检测方法，液体活检通过分析循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA等生物标志物，为妇科恶性肿瘤的早期诊断、治疗监测和预后评估提供了新的可能性。
近年来，液体活检技术在卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌等妇科恶性肿瘤中的应用研究不断深入，显示出其在个体化治疗和精准医学中的重要作用。然而，液体活检技术在临床应用中仍面临灵敏度、特异性和标准化等挑战。
未来，随着技术的不断完善和研究的深入，液体活检有望在妇科恶性肿瘤的管理中发挥更为关键的作用，为患者提供更为精准和个性化的医疗服务。通过持续的技术创新和临床验证，液体活检将成为妇科恶性肿瘤诊疗的重要工具，推动这一领域的进一步发展。
NOTES
*通讯作者。