1. 前言
鼻硬结病是一种少见的上呼吸道进行性慢性肉芽肿性疾病，主要发生于鼻部，可侵犯至鼻窦、腭部、咽、喉、气管及支气管。因其症状的不典型性，临床容易造成误诊。本文回顾分析了我院2例鼻硬结病患者的临床资料，同时复习相关文献，以提高临床病理医师对其的认识，避免误诊。
2. 临床资料
病例一：男性，64岁，以“双侧流涕1年余，伴鼻阻半年”为主诉入院。1年前无明显诱因出现双侧间断性流涕，清涕多见，伴头闷胀感，偶有头痛，半年前上述症状加重，伴双侧鼻塞，右侧为著，渐进加重，右侧间断少量渗血，明显嗅觉减退，当地医院行鼻窦CT示：双侧鼻窦炎，其内可见密度增高影，鼻中隔略左偏，门诊以“慢性鼻–鼻窦炎”于2019年1月24日收入我院。专科检查示外鼻呈蛙腹样改变，鼻翼无煽动，鼻粘膜慢性水肿显著，双侧鼻道见荔枝样新生物，堵塞双侧鼻孔，右侧显著，鼻道见粘稠分泌物及血性分泌物，鼻中隔略左偏，各鼻窦区无红肿、压痛。我院鼻窦CT示：全组副鼻窦炎改变，息肉形成不除外；双侧鼻腔前部不规则软组织密度；鼻咽部渗出改变。术前诊断：慢性鼻炎–鼻窦炎伴鼻息肉、鼻中隔偏曲、慢性中耳炎(双)。遂行“鼻内镜下双侧鼻腔肿物切除 + 双侧上颌窦开放术”，术中见：双侧鼻前庭皮肤不光滑新生物与内鼻孔新生物连续，质脆，易出血，双侧鼻腔鼻底黏膜多发丘状隆起，双侧鼻腔后鼻孔瘢痕样增生，后鼻孔减小约80%，双侧中鼻道狭窄，黏膜水肿，双侧上颌窦积满脓性渗出物，黏膜水肿息肉样改变。术中鼻腔新生物冰冻检查：灰白灰红色不整形组织。镜下见息肉样组织表面被覆鳞状上皮(见图1)，其下间质内见大量浆细胞、泡沫样组织细胞、淋巴细胞浸润。术后石蜡组织免疫组化：CD163、CD38、CD138阳性表达，CD3、CD20、IgG部分阳性，IgG4散在阳性，KAPPA、LAMBDA均部分阳性，呈多克隆表型，CK、Vimentin、S-100、CD56阴性表达，Ki-67指数约10%。病理诊断：(左、右鼻腔)符合鼻硬结病。
病例二：女性，33岁，外院前来会诊病例，鼻腔肿物病理检查：灰红色椭圆形肿物一枚，大小1.7 × 1 × 0.8 cm，切面灰红色实性，质韧。镜下观察(图1)：黏膜内见大量浆细胞及Mikulicz组织细胞，免疫组化：CD68、CD163阳性表达，CD38、CD138、MUM-1部分阳性表达，KAPPA、LAMBDA部分阳性，呈多克隆表型，S-100散在阳性、Ki-67指数约10%。特殊染色：PAS染色阳性(见图1)。病理诊断(左侧鼻前庭)符合鼻硬结症。
3. 讨论
鼻硬结病是一种少见的上呼吸道进行性慢性肉芽肿性疾病，各地散发，Von Hebra于1870年首次报道并命名。通常认为本病是由鼻硬结杆菌引起的，也有学者认为本病的发生与地理位置、社会经济条件及患者自身免疫能力等有关[1]。本病多见于青壮年[2] [3]，主要发生于鼻部，可侵犯至鼻窦、腭部、咽、喉、气管及支气管。鼻硬结病主要流行于中东、东欧、北非和撒哈拉以南非洲、印度尼西亚、中美洲和南美洲的一些社会经济条件较差的农村地区[1]，我国各地均有报道，以山东省最多见[4]。
图①病例一息肉样组织表面被覆鳞状上皮(HE 40×)；图②病例一间质内见成群的胞质空亮的米库利兹细胞，并见大量浆细胞、淋巴细胞浸润(HE 200×)；图③病例二背景中可见大量浆细胞(HE 400×)；图④病例二浆细胞CD38阳性表达(EnVision法400×)；图⑤病例二浆细胞KAPPA部分阳性表达(EnVision法400×)；图⑥病例二浆细胞LAMBDA部分阳性表达(EnVision法400×)；图⑦病例二米库利兹细胞CD68阳性表达(EnVision法400×)；图⑧病例二米库利兹细胞CD163阳性表达(EnVision法400×)；图⑨病例二PAS染色阳性(400×)。
Figure 1. Pathological features of Rhinoscleroma
图1. 鼻硬结病病理特点
根据病程进展，鼻硬结病临床表现可分为三个时期：卡他期、增生期和瘢痕期[5]。卡他期可持续数月至数年，表现为黏膜干燥、鼻塞、流涕、结痂、出血等，鼻粘膜轻度肿胀，但不充血，病变一般在鼻腔前部，痂皮不易取出，临床易误诊为萎缩性鼻炎；增生期，也称“肉芽肿期”，可持续数年或更长，主要因慢性炎症致结节状肿物形成，阻塞鼻腔，病人主要表现为鼻塞或外鼻变形；瘢痕期，也称“硬化期”，由于结缔组织增生，瘢痕形成和组织挛缩，产生阻塞及各种畸形，进而导致闭塞性鼻音、声音嘶哑或呼吸困难等多种临床症状。
影像学检查对鼻硬结病的诊断及治疗有一定意义。病变位于鼻及鼻咽部时，CT主要表现为大小不等的软组织肿块，病变性质均一，边缘清晰，无强化[6]。杨本涛等[7]研究发现，影像学检查尤其对起源于鼻窦的硬结病价值更大。CT早期表现为非特异性黏膜增厚，增生期表现局限或大块软组织肿块，密度均匀，轮廓清楚，但通常强化不明显；常累及中、下鼻甲，表现为变形、萎缩或完全破坏，鼻中隔易破坏，但残存的骨质常有明显硬化可清楚显示骨质改变，除骨质破坏外，通常伴不同程度的骨质硬化，即为慢性炎性病变的特征。MRI根据信号的改变可鉴别病变和伴发的阻塞性炎症，可帮助临床分期，也能够更清楚地判断眼眶、颅内及翼腭窝等邻近结构有无侵犯。
临床病理特征与疾病的临床阶段相关。渗出期：以急性或慢性活动性炎症为特征，可见鳞状上皮化生及假上皮瘤样增生，黏膜内可见大量的浆细胞、淋巴细胞及中性粒细胞浸润，特征性的“米库利兹细胞”(Mikulicz cell)较为少见，米库利兹细胞本质为巨噬细胞[8]，胞质空泡状，核被空泡挤压至一侧，胞质内可见病原菌；增生期：黏膜内有密集的浆细胞、淋巴细胞及中性粒细胞浸润，米库利兹细胞成群或成簇出现；瘢痕期：受累组织广泛致密瘢痕化，残存的肉芽组织周围围绕以玻璃样变的胶原纤维，米库利兹细胞罕见。常规HE染色只能发现鼻硬结病的形态学改变，对于鼻硬结杆菌的识别仍有局限性，田澄[9]等研究对比五种特殊染色方法发现相对于经典W-S染色、PAS染色、美蓝染色、Giemsa染色及革兰氏染色而言，改良的W-S染色中菌体呈黑色短棒状而较明显，易于识别。
本文报道的两例患者病变均位于鼻部。病例一为老年男性，临床症状表现为流涕伴鼻阻，病程较长，送检息肉样组织内可见大量CD38、CD138阳性的浆细胞，并见大量淋巴细胞，提示慢性炎症性改变，胞质空亮的泡沫样组织细胞即米库利兹细胞的聚集进一步提示了疾病的诊断。病例二为青年女性，送检组织内见大量浆细胞及米库利兹细胞，此外，特殊染色PAS阳性，提示鼻硬结杆菌的感染，明确鼻硬结病的诊断。
鼻硬结病早期缺乏典型症状、体征，故经常被误诊为变应性鼻炎、鼻窦炎；而增生期及瘢痕期临床表现类似于肉芽肿性炎、鼻腔鼻窦肿瘤或全身感染性疾病如肺结核、梅毒、麻风病、淋巴瘤等[10]。因此病理检查对明确诊断尤为重要。其组织学鉴别诊断亦较为广泛，包括多种肿瘤及非肿瘤性疾病。1) 慢性肉芽肿性炎。可由多种病因引起，如细菌、真菌、病毒等感染或手术风险、石棉等引起的异物肉芽肿。本文报道的两例均无手术史及其他特殊感染病史，可与之鉴别。2) Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman Disease, RDD) [11] [12]，一种原因不明的组织细胞、浆细胞及淋巴细胞增生性疾病，约40%发生于结外，最常见的结外受累部位包括皮肤、中枢神经系统、眼眶和眼睑、上呼吸道和胃肠道。RDD常无黏膜破坏，低倍镜下可见“明暗相间”的组织学特点，通常可见特征性的“伸入现象”，即组织细胞胞质内吞噬形态完整的淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞，RDD组织细胞对免疫组织化学染色CD68、CD163和S-100呈阳性。本文两例镜下均无“明暗相间”的组织学特点及特征性的“伸入现象”，且病例一S-100阴性表达，病例二散在阳性，可与之鉴别。3) IgG4相关性疾病(immunoglobulin-G4 related disease, IgG4-RD) [13]，一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化的疾病，可累及全身多个器官和组织，特征性病理变化除外可见大量淋巴和浆细胞浸润，还应有席纹状纤维化及闭塞性静脉炎，以及IgG4 + 浆细胞浸润，即受累组织中IgG4 + 浆细胞数升高，IgG4 + 浆细胞/IgG + 浆细胞比值升高。此外，显著升高的血清IgG4浓度也有助于疾病的鉴别。4) 浆细胞瘤。髓外浆细胞瘤常发生于上呼吸道，包括鼻腔和鼻咽，病理形态学表现为不同成熟阶段的浆细胞弥漫分布，肿瘤细胞呈圆形或卵圆形，细胞核偏位，染色质粗，肿瘤间质较少。而本文病例除了大量浆细胞外，还可见其他炎细胞的存在，如淋巴细胞、中性粒细胞，并且具有特征性的米库利兹细胞。
抗生素是鼻硬结病主要的治疗措施。常用的抗生素包括链霉素、四环素、第二代和第三代头孢菌素、氧氟沙星、利福平和磺胺类药物[14]。呼吸道阻塞症状严重时，应联合手术治疗。此外，有研究[3]发现放疗对肉芽肿期病例具有抑制肉芽肿增生，减少瘢痕形成的作用，延缓病变发展，但对鼻硬结杆菌无直接杀伤作用，所以只能起到辅助治疗的作用，仍需结合抗生素治疗。
综上所述，鼻硬结病早期缺乏特征性临床症状及病理特征，急慢性炎症细胞的存在，典型的米库利兹细胞及明确的菌体特殊染色有助于鼻硬结病的诊断，在镜下缺乏典型米库利兹细胞时，应结合临床、影像学及实验室检测与其他炎症性疾病及全身性疾病进行鉴别。
声 明
该病例报道已获得病人的知情同意。
NOTES
*通讯作者。