Graves眼病致病基因研究现状

Current Research on the Pathogenic Genes of Graves Disease

摘要: Graves眼病是Graves病中最常见的甲状腺腺外表现之一，主要表现为眼球突出、眼睑水肿退缩和眼眶周围组织红斑等症状。如果不及时治疗，病情会进一步恶化，可能会影响患者的视力，甚至导致失明。Graves眼病的发病机制尚未完全明确，受众多因素共同作用，但基因是其中主要的影响因素之一。目前认为，Graves眼病是由多个基因共同调控的，不同的基因可能引起相同的病症表现(基因多态性)，而同一个基因也可能引起不同的病症表现(基因多效性)。有些人携带突变基因却没有出现相应的病症(不完全表型)，而另一些人没有Graves眼病，但却有不同的基因突变(多基因遗传)。Graves眼病的发生是由不同的基因与基因、基因与环境相互作用引起的。Graves眼病相关的基因的研究方法有基因谱扫描、候选基因技术和连锁分析等。Graves眼病相关的基因已经发现了多个。下面是关于Graves眼病相关基因的概述。

Abstract: Graves ophthalmopathy is one of the most common extra thyroid manifestations in Graves’ disease. Symptoms include eyeball protrusion, eyelid edema, eyelid retreat and erythema of periorbital tissue. If left untreated, the disease can progress which may affect the patient’s vision and even lead to blindness. The pathogenesis of Graves ophthalmopathy is still unknown. For Graves ophthalmopathy, many factors work together, but genes are one of the main influencing factors. At present, it is believed that Graves eye disease is regulated by multiple genes. Different genes may cause the same disease (gene polymorphism), while the same gene may also cause different manifestations of the disease (gene pleiotropy). Some people carry the mutated gene without developing the corresponding disorder (incomplete phenotype), while others do not have Graves eye disease, but with a different genetic mutation (polygenic inheritance). Graves eye disease is caused by the interaction of different genes with genes and genes with the environment. The research methods on genes related to Graves eye disease include gene profile scanning, candidate gene technique and linkage analysis. Graves eye disease associated genes have been found several. The following is an overview of the genes associated with Graves eye disease.

1. 肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor Superfamily, TNFSF)

TNFSF15基因是肿瘤坏死因子超家族成员的一员，它编码的蛋白称为TL1A。TL1A能够管理T细胞的分化和激活，参与免疫调控以及炎症性疾病的产生和发展。TNFSF15基因存在多种不同变异，或许与不同个体的TNFSF15水平相关。中国汉族人Graves眼病的遗传易感性与TNFSF15基因的rs3810936和rs4979462位点的遗传变异有关。Graves眼病的活动性可能与rs3810936相关，而rs4979462可能是女性Graves眼病患者易感基因位点[1]。肿瘤坏死因子与Graves眼病相关的基因还有很多，例如TNF-α基因。但关于这些基因的研究已经近五年内没有更新过了。目前肿瘤坏死因子系列的研究热点是TNFSF15基因。

2. 维生素D受体(Vitamin D Receptor, VDR)

维生素D受体为亲核蛋白，是介导1,25(OH)，D发挥生物效应的核内生物大分子，属于超家族成员。维生素D的许多生物学功能都是通过VDR介导调节靶基因转录来实现的1,25(OH)，D激素信号分子在靶细胞与VDR结合形成激素一受体复合物，该复合物作用于靶基因上的特定DNA序列，对结构基因的表达产生调节作用。根据近年来的研究发现，VDR/Apa I位点多态性与中国西南地区汉族人群Graves病和Graves眼病遗传易感性显著相关，可能通过影响VDR基因mRNA表达和细胞因子分泌进而参与Graves病和Graves眼病的发生[2]。国外研究也表明rs2228570的C等位基因可能有助于波兰白种人患者Graves眼病的发生[3]。维生素D受体基因是近十年来新发现的与Graves眼病相关的基因，是目前研究的热点之一。

3. 胰岛素样生长因子-I受体(Insulin Like Growth Factor I Receptor, IGF-IR)

胰岛素样生长因子-I受体属于受体酪氨酸激酶家族，参与机体免疫系统的调节。胰岛素样生长因子-I可以增强甲状腺相关眼病眼眶成纤维细胞中功能TSH受体的表达，从而使Graves眼病加重[4]。很多研究表明胰岛素样生长因子-I受体表达的上升与Graves眼病疾病的严重程度存在相关性[5]。随着胰岛素样生长因子-I受体参与了Graves眼病的发病机制的研究越来越深入，通过抑制IGF-IR的活性可以减弱从任一受体启动的信号传导，为活动性Graves眼病中靶向IGF-IR的治疗奠定了基础[6]。临床实验中，抑制IGF-IR的药物(替普妥单抗)阻断IGF-IR通路，成为治疗Graves眼病路上的一个令人兴奋的新思路[7]。治疗性IGF-I受体抑制可改变纤维细胞免疫表型，从而治疗Graves眼病[8]。胰岛素样生长因子-I受体与Graves眼病的相关研究已经应用到了临床上，但关于他们的基因与Graves眼病的关系，目前并没有研究，这很可能是研究Graves眼病基因的一个新方向。

4. 白细胞介素(Interleukin, IL)

白细胞介素(IL)是由多种细胞产生并作用于多种细胞的细胞因子，功能是免疫反应的表达和调节。这种调节有淋巴细胞或巨噬细胞等的参与。白细胞介素(IL)是一组非常关键的细胞因子，目前已经确认了38个。它们在免疫细胞的增殖、成熟、活化和免疫调节等一系列过程中发挥重要作用，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。据研究，多种白细胞介素(IL)的血清水平均与Graves眼病的发病相关，如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、L-21、L-23、IL-35血清水平的高低均与Graves眼病的发病相关。其中IL-35通过调节性B细胞来调节免疫平衡，从而增加甲状腺相关的眼病发生概率[9]。但是，IL-38的增加不仅可以抑制PBMC中IL-23R和IL-17A的表达[10]。IL-38在甲状腺相关性眼病中发挥抗炎和抗纤维化作用[11]。IL-38可能是Graves眼病的潜在治疗方法。白细胞介素相关基因研究表明存在IL2RA/rs2104286位点的Graves病患者更易发生Graves眼病[12]。分析表明，IL2RA/rs2104286可能通过影响IL2RA的mRNA表达和细胞因子(IL-10和IL-17)分泌参与Graves病和Graves眼病的发生。目前关于白细胞介素的研究基本是关于血清的研究，很少关于他们的基因的研究。大部分白细胞介素都是与甲状腺相关的眼病活动度呈正相关。目前可考虑在血清学的基础上深入研究它们的基因与Graves眼病的关系。

5. 促甲状腺激素受体(Thyrotropin Receptor, TSH Receptor, TSHR)

促甲状腺激素受体(TSHR)是一种接受促甲状腺激素信号，刺激细胞生成甲状腺激素(T4)和三碘甲状腺激素(T3)的跨膜受体。促甲状腺激素受体在Graves眼病中起重要作用，通过连续测量促甲状腺激素受体自身抗体可以预测Graves眼病的复发[13]。促甲状腺激素受体(TSHR)自身抗体水平与Graves眼病的临床活动直接相关[14]。但有关于TSHR基因的研究表明TSHR基因内含子1区域rs179247与山东潍坊地区汉族人群Graves眼病不存在关联[15]。目前关于促甲状腺激素受体相关分子的研究发现促甲状腺激素受体的相关分子与Graves眼病的发生发展存在相关性，但目前还未发现促甲状腺激素受体相关分子的相关基因与Graves眼病的关系，这需要未来更多的学者对此进行研究。

Graves眼病是一种甲状腺腺体特异性自身免疫性疾病，发病机制尚不明确，仍需进一步研究[16]。活动性Graves眼病患者的眼眶内结缔组织和脂肪组织增加是导致大多数眼眶并发症的原因[17]。目前，免疫学发病机制是Graves眼病最关键的发病机制，也是药物治疗的主要研究方向[18]。目前已发现的与Graves眼病相关的基因，以免疫学相关的基因为主。如TNFSF15基因、TNF-α基因、IL-38基因等。其它相关基因的发病机制也与免疫学相关。如胰岛素样生长因子-I受体、促甲状腺激素受体。目前已上市的药物中，大部分也是基于Graves眼病免疫学发病机制研究的。其中单克隆抗体抑制剂在降低Graves眼病活动度和严重程度方面是安全且高效的[19]。促甲状腺激素受体和胰岛素样生长因子-I是它们的关键的自身靶抗原位点[20]。免疫学研究需要研究免疫分子的相关基因，以便实现精准疗法。对免疫分子的相关基因进行深入研究，可以引导医生对Graves眼病患者进行诊断、治疗和预后评估，同时还可以采取一定的预防措施。很多相关基因已经被发现，但是它们与相关性的联系还不太明了，需要进一步研究。目前发现TNF、IL、TSHR、IGF-IR、VDR或许与Graves眼病有关，对于Graves眼病的发生和发展起着重要作用。这些因素或许可以作为判断Graves病患者是否会患上Graves眼病的重要评判标准，并且在Graves眼病的治疗中扮演着关键的角色。目前尚无明确的评估准则来判断患有Graves病的人是否会出现Graves眼病，然而研究与Graves眼病相关的基因或许能够帮助判断。氧化应激和吸烟等因素会对Graves眼病的发病产生影响。研究这些方面可以更全面地了解Graves眼病的发病机制，对预防、诊断和治疗这种疾病具有重要的临床意义。