CADASIL-Like学龄儿童家系1例报道及文献复习

One Case of Clinically Diagnosed CADASIL-Like School-Age Children Family Report and Literature Review

摘要: 目的：对一例临床诊断为伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL, OMIM#125310)的学龄期男童及其家系成员的临床资料进行整理、分析，以期丰富该病临床资料。方法：收集2023年青岛大学附属医院儿童神经内科临床诊断为CADASIL的一例患者及其家系成员的临床及影像学资料，并采用二代高通量测序(NGS)对先证者进行检测。结果：先证者为8岁学龄期男童，有头痛病史、颅脑MRI显示白质异常信号，其姐姐、父亲均有头痛病史及脑白质异常信号且其父亲有脑萎缩表现。先证者全外显子检测未发现NOCH3及HTRIA基因变异。结论：对有明确家族史的偏头痛样发作患儿，且颅脑MRI显示颞极或外囊白质异常信号，要警惕CADASIL，需进行基因检测和(或)皮肤活检，如二者均未发现异常，可诊断为类CADASIL (CACASIL-Like)病，应定期进行随访、追踪，寻找潜在的病因。

Abstract: Objective: We organized and analyzed the clinical data of a school-age boy and his family members who were clinically diagnosed with cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarction and leukoencephalopathy (CADASIL, OMIM#125310), to provide a scientific basis for the diagnosis of CADASIL. Methods: The clinical and brain MRI data of patient and his family members who were clinically diagnosed as CADASIL by the Pediatric Neurology of the Affiliated Hospital of Qingdao University in 2023 were collected, and the proband was detected by next-generation sequencing (NGS). Results: The proband was an 8-year-old schoolboy with a history of migraine, and brain MRI revealed T2 white matter hyperintensity (WMHs). His sister and father had a history of migraine and significant white matter hyperintensities on brain MRI, and his father had brain atrophy. No variants were found in NOCH3 and HTRIA genes in the proband by whole exon sequencing. Conclusion: For children with a clear family history of migraine like attacks and abnormal white matter signals on cranial MRI, CADASIL should be alerted and genetic testing and/or skin biopsy should be performed. If no abnormalities are found in both, it can be diagnosed as CACASIL-like disease, and regular follow-up and tracking should be conducted to search for potential causes.

1. 引言

伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)是一种以非动脉粥样硬化、非淀粉样病变为特征的单基因遗传的脑小动脉病，以进行性神经退行病变为特征，根据文献，其发病率约为4.15/10万[1]-[3]。CADASIL平均发病年龄为45岁，无性别差异，主要表现为伴或不伴有先兆的偏头痛、皮层下缺血事件、认知功能障碍和情感障碍，病程呈进行性或阶梯样加重[4]。电镜下小动脉及毛细血管基底层的血管平滑肌细胞基膜凹陷处嗜锇颗粒样物质沉积是本病特征性的病理改变[5]。该病的确诊依靠遗传学分析和或皮肤活检，但因该两项检查费用高、有创伤、耗时长，所以不作为诊断CADASIL的首选检查[6]。MR对CADASIL的诊断具有较高的敏感性和特异性，主要征象包括白质高信号、腔隙性脑梗死、脑微出血灶，少数患者可有脑萎缩表现[7] [8]。临床上部分患者的临床症状和影像学提示CADASIL，但基因和皮肤检测未见异常，可诊断为类CADASIL (CADASIL-Like)病[9] [10]。国内外对CADASIL相关的研究报道多为成年人，本文系1例儿童期起病，临床诊断CADASIL-Like的学龄期男童及其家系临床资料，通过探讨其临床、颅脑MRI特征，以丰富该病的临床资料。

2. 临床资料和方法

2.1. 临床资料

先证者(II2)，男，8岁，因“头痛2月”入院。2月前患儿患上“呼吸道感染”后出现头痛，以双颞部为主，呈阵发性，每天均有头痛发作、每次持续约半小时，休息后可缓解，缓解后精神好，与体位无关，偶有恶心，无呕吐，无视物不清，无鼻塞、流涕，无嗜睡、抽搐，无记忆力下降。入院前3天，头痛程度较前加重，夜间可痛醒，持续时间及频次无改变，伴有腹痛，无腹泻。既往史、出生史及生长发育无异常。家族史：姐姐及父亲均有头痛病史(见图1)。外院查超敏C反应蛋白：10.10 mg∙L⁻¹；血清淀粉样蛋白：21.7 mg∙L⁻¹；消化系统超声：未见明显异常；颅脑MRI：双颞极、双半卵圆中心、双侧脑室后角旁示对称性斑片状FLAIR高信号影，DWI信号不高，脑室系统未见受压、扩张，小脑、脑干未见异常(见图2和图3)。入院查体：血压96/58 mmHg，生长发育正常，神志清，精神可，心肺及腹部查体无特殊，神经系统查体阴性。入院后完善：血常规、CRP、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肝功、血糖、血脂、血气分析、血乳酸、血氨、血同型半胱氨酸检测均未见明显异常；脑脊液常规、脑脊液生化、脑脊液细菌涂片三项检测、脑脊液免疫球蛋白：均未见异常；血清 + 脑脊液脱髓鞘抗体4项(AQP4、MBP、MOG、GFAP)及寡克隆区带OCB5项检测均阴性；脑动脉MR血管成像(MRA)、脑静脉MR血管成像(MRV)：未见明显异常；12小时视频脑电图：正常学龄期儿童脑电图。

注：箭头所指为先证者。

Figure 1. Genetic map of probands. □ Male; ○ Female; ■ ● patient

图1. 先证者家系图。□ 男；○ 女；■ ● 患者

Figure 2. (Propositus) T2 FLAIR weighted MRI of the head: FLAIR signals in the bilateral temporal poles, bilateral posterior ventricular horns, and bilateral semioval central regions

图2. (先证者)头颅MRI T2 FLAIR加权像：双颞极、双侧脑室后角及双侧半卵圆中心区长FLAIR信号

Figure 3. (Propositus) Head MRI T2 weighted image: T2 signals in the bilateral temporal poles, bilateral posterior ventricles, and bilateral semiovale centers

图3. (先证者)头颅MRI T2加权像：双颞极、双侧脑室后角及双侧半卵圆中心区长T2信号

先证者姐姐(II1)，16岁，平素上呼吸道感染后易出现头痛，既往无卒中样发作、偏瘫、记忆力下降等表现。于我院行脑MRI示：幕上脑白质见少量斑点状稍长T1长T2信号影，FLAIR呈高信号，DWI呈等信号，边界欠清楚(见图4)。

Figure 4. (Propositus sister) Head MRI T2 FLAIR weighted image: A small amount of speckled white matter is observed in the supratentorial brain, and FLAIR shows high signal intensity

图4. (先证者姐姐) 头颅MRI T2 FLAIR加权像：幕上脑白质见少量斑点状，FLAIR呈高信号

先证者父亲(I.1)，年龄42岁，有头痛病史4年，多于劳累后出现，休息后可缓解，既往尿检提示尿蛋白阳性。于我院行颅脑MRI示：双侧放射冠–侧脑室周围可见多发条片状、斑点状稍长T1长T2信号影，FLAIR为高信号，DWI为等信号。幕上脑室系统略扩张，脑沟、脑池加深(脑萎缩)。蝶鞍扩大、垂体变薄(见图5)。

2.2. 遗传学检测

经患儿父母同意，签署知情同意书之后，抽取先证者、先证者姐姐及父亲、母亲的外周血各2 ml，进行家系全外显子检测(whole exome sequencing, WES)，并采用二代高通量测序(next generati-on sequencing, NGS)。结果显示未发现NOCH3及HTRIA基因变异(见图6)。

Figure 5. (Propositus father) Head MRI T2 FLAIR weighted image: Multiple spiral shaped and spotted slightly longer T1 and T2 signal shadows can be seen around the bilateral radiating coronal lateral ventricles, with FLAIR indicating high signal intensity. The supratentorial ventricular system slightly dilates, and the sulci and ventricles deepen

图5. (先证者父亲)头颅MRI T2 FLAIR加权像：双侧放射冠–侧脑室周围可见多发条片状、斑点状稍长T1长T2信号影，FLAIR为高信号。幕上脑室系统略扩张，脑沟、脑池加深

Figure 6. Genetic testing results of propositus

图6. 先证者基因检测结果

3. 讨论

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)是成年人中最常见的单基因遗传性脑小血管病。1993年Tourinier-Lasserve等[11]用连锁分析的方法将此病的致病基因定位于19号染色体的NOTCH3基因，并首次统一命名为CADASIL。

患者可表现头痛、脑血管事件(缺血性脑卒中和/或脑出血)、精神神经症状、认知倒退等表现中的1项或多项，其中头痛为最早出现的临床表现，最终可导致严重的残疾和痴呆[12] [13]。部分患者可因基因变异引起脱髓鞘及轴索损伤，而出现癫痫发作、脑病和情绪障碍[12]。MRI对CADASIL的诊断具有重要提示意义，即磁共振T2加权像和液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)上双侧对称分布的白质高信号(white matter hyperintensities, WMH)，常见于侧脑室周围、深部白质、颞极、内囊和外囊，在疾病的亚临床期即可出现，敏感度较高，其中双侧颞极和或外囊的脑白质高信号为提示CADASIL的重要征象，特别是双侧颞极的脑白质高信号，特异性达93% [14]。

先证者为8岁学龄期男童，既往史及出生史无异常，生长发育正常，2月前出现阵发性无先兆的头痛，伴恶心、腹痛，头颅MRI提示双侧颞极、脑室周围及半卵圆中心的白质高信号，考虑脱髓鞘疾病，通过完善脑脊液、视频脑电监测、血乳酸、血氨、同型半胱氨酸等检查，排除了感染、免疫及代谢性原因引起脱髓鞘疾病。因先证者姐姐及父亲均有头痛病史，遂对二人完善头颅MR检查，结果提示均有脑白质的高信号(其父亲有脑萎缩的表现)。参考2002年日本学者提出CADASIL/CADASIL-Like疾病的诊断标准[10]：(1) 发病年龄小于60岁；(2) 腔隙性脑卒中和(或) TIA；(3) 无高血压、糖尿病、高血脂等脑血管病危险因素；(4) 家族史阳性；(5) MRI显示多发腔隙性梗死和(或)大脑皮质下白质、脑室周围及半卵圆中心等散在斑片状或弥漫性病灶。该患者临床诊断为类CADASIL (CADASIL-Like)病。之后进一步完善全外显子组序列和拷贝数分析，结果未检测临床表型的变异类型。皮肤活检需同时检测3条动脉或微动脉，其结果主要受标本的质量和可供检查的动脉数量影响，可出现假阴性，多数报道其敏感度低于50% [15]，因患儿年龄小，未给予行皮肤活检。

一项日本的研究显示该病基因检测的阳性率仅为35%，提示其具有遗传异质性[16]。Nannucci S等人对117名疑似CADASIL先证者进行NOTCH3基因分析(外显子2-23)，结果仅有25名(21%)先证者的基因结果阳性[17]。此外，随着遗传性脑小血管疾病研究的进展，2015年Verdura等[18]发现杂合子HTRIA基因杂合变异与常染色体显性遗传性脑小血管病有关，并于2016年将OMIM数据库(http://www.omim.org/)中的HTRIA基因杂合变异导致的显性遗传性脑小血管病命名为CADASIL 2型。该先证者的基因检测虽然未发现变异位点，但结合其病史、颅脑MRI及阳性家族史，仍不能排除CADASIL的诊断。

综上，在临床工作中遇到头痛的患儿，应仔细地询问病史、家族史及查体，进行相关检查、积极寻找病因。如颅脑MR检查提示颞极或外囊白质异常信号且家族史阳性，应警惕CADASIL，需完善基因检测或皮肤活检，如二者阴性，则诊断为CADASIL-Like。对此类患者应定期随访以动态观察临床表现、颅脑MRI的变化，并定期查阅OMIM数据库对该疾病的研究及进展，以寻找其病因，最终做出准确诊断。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。