初诊多发性骨髓瘤患者合并肾损害的临床特征及危险因素分析

Clinical Characteristics and Risk Factors Analysis of Renal Damage in Initially Diagnosed Multiple Myeloma Patients

摘要: 目的：探究初诊多发性骨髓瘤患者合并肾损害的临床特征及危险因素分析。方法：回顾性分析2019年8月~2024年8月于北华大学附属医院血液内科收治的46例初诊多发性骨髓瘤患者临床资料，肾小球滤过率 < 60 ml/(min∙1.73m²)定义为肾功能损害，将患者分为肾损害组与非肾损害组，比较两组患者的临床特征，采用多因素logistics回归分析多发性骨髓瘤患者合并肾损害的影响因素。结果：两组患者的血红蛋白、乳酸脱氢酶、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及β2-微球蛋白比较差异具有统计学意义(P < 0.05)，且肾损害组乳酸脱氢酶及β2微球蛋白水平高于非肾损害组，血红蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平低于非肾损害组；经多因素logistics回归分析显示乳酸脱氢酶及β2-微球蛋白为多发性骨髓瘤患者合并肾损害的独立危险因素。结论：肾损害为初诊多发性骨髓瘤患者高发的并发症。多发性骨髓瘤合并肾损害患者临床多表现为高水平的β2-微球蛋白及乳酸脱氢酶。高β2-微球蛋白及高乳酸脱氢酶血症均为初诊MM患者合并肾损害的危险因素。

Abstract: Objective: To investigate the clinical characteristics and risk factors of renal impairment in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Methods: The clinical data of 46 patients with multiple myeloma admitted to the Department of Hematology, North China University of Science and Technology Affiliated Hospital from August 2019 to August 2024 were retrospectively analyzed. Renal function impairment was defined as a glomerular filtration rate (GFR) < 60 ml/(min∙1.73 m²). The patients were divided into the impaired renal function group and the non-impairment group, and the clinical features of the two groups were compared. The influencing factors of renal impairment in patients with multiple myeloma were analyzed by multivariate logistic regression analysis. Results: There were significant differences in hemoglobin, lactate dehydrogenase (LDH), total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and β2-microglobulin between the two groups (P < 0.05). The LDH and β2-microglobulin levels were higher in the impaired renal function group than in the non-impairment group, while the hemoglobin, total cholesterol, HDL-C, and LDL-C levels were lower in the impaired renal function group. After multivariate logistic regression analysis, LDH and β2-microglobulin were independent risk factors for renal impairment in patients with multiple myeloma. Conclusion: Renal impairment is a common complication in patients with newly diagnosed multiple myeloma. High levels of β2-microglobulin and lactate dehydrogenase are clinically manifested in patients with multiple myeloma-related renal impairment. High β2-microglobulin and high lactate dehydrogenase levels are independent risk factors for renal impairment in patients with newly diagnosed multiple myeloma.

1. 引言

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种浆细胞型的血液系统恶性肿瘤，其以骨髓浆细胞及单克隆免疫球蛋白(称为M蛋白)异常增多为主要病理改变，临床上可出现肾功能不全、贫血、骨质破坏等并发症[1]。已有研究报道肾损害(renal impairment, RI)是MM最为常见的合并症及主要致死原因之一[2]。RI是导致多发性骨髓瘤患者早期死亡的主要原因，尤其发生肾衰竭且高龄患者中[3]。贾蕾等[4]对105例MM患者随访，无肾功能损害组(NRI)治疗后24个月随访总生存率为72.73%，较肾功能损害组(RI) 51.28%高。有研究指出合并肾损害的MM患者１年生存率显著低于肾功能正常的MM患者[5]。本研究回顾性分析46例初诊MM合并肾损害患者的临床特征，探究MM患者合并肾损害的危险因素。

2. 对象与方法

2.1. 研究对象

选取2019年8月~2024年8月于我院血液科住院治疗的多发性骨髓瘤患者46例。纳入标准：所有入院患者的诊断均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)》的诊断标准[6]；在本院住院并初治的患者。排除标准：浆细胞瘤患者；合并其他恶性肿瘤者；服用可影响血脂代谢水平的药物；严重肝肾功能不全者；临床资料不全者。

2.2. 资料收集

收集46例患者的临床资料及实验室指标。临床资料包括患者性别及年龄。实验室指标包括血红蛋白(hemoglobin, Hb)、磷、血清钙，乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenas, LDH)、白蛋白(albumin, ALB)、甘油三酯(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、免疫球蛋白分型、国际分期体系(international staging system, ISS)分期及(Durie-Salmon, DS) DS分期、β2-微球蛋白(β2-microglobulin, BMG)、肌酐(Serum creatinine, Scr)。其中由于ISS I期及DS I期患者数目较少，故将ISS I、II期分为A组，ISS III期为B组；DS I、II期为A组，DS III期为B组。

2.3. 方法

由于MM患者多存在低蛋白血症，当白蛋白水平低于40 g/L标准值时，需通过公式校正血钙：校准血钙值 = 血清钙测定值 + (40 − 血清ALB测定值) × 0.025 mmol/L。

肾功能损害诊断标准：通过统计所有患者的年龄及Scr计算肾小球滤过率(glomeruar filtration rate, GFR)，其中使用国际骨髓瘤工作组推荐适用中国人群的改良肾脏病膳食改善(Modification of Diet in Renal Disease, MDRD)公式计算GFR，MDRD公式：GFR = 175 × Scr (mg/dl) − 1.234 × 年龄(岁) − 0.179 (女性 × 0.79) [7]。其中Scr单位采用mg/dl (1 μmol/L = 0.0113 mg/dl)。以GFR < 60 ml/(min∙1.73 m²)定义为RI，将所有患者依据肾小球滤过率水平分为RI组与NRI组。

2.4. 统计学方法

采用SPSS 27.0软件进行数据整理与分析。其中数据中符合正态分布的计量资料以($\overline{x}\pm \text{s}$)表示，用t检验进行比较。计数资料以n(%)表示，比较采用${\chi }^2$ 检验。采用多因素logistic回归分析MM患者合并肾损害的危险因素，以P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 两组临床资料和实验室指标比较

两组HB、LDH、TC、HDL-C、LDL-C、β2-MG比较差异具有统计学意义(P < 0.05)，其中RI组LDH及β2-MG水平均高于NRI组(P < 0.05)，RI组Hb、TC、HDL-C及LDL-C水平则低于NRI组(见表1)。

Table 1. Clinical characteristics analysis of two groups of patients ($\overline{x}\pm \text{s}$)

表1. 两组患者临床特征分析($\overline{x}\pm \text{s}$)

一般临床特征	NRI组 (n = 33)	RI组 (n = 13)	X^2/t	P
性别[n(%)]			0.018	0.894
男	21 (63.6%)	8 (61.5%)
女	12 (36.4%)	5 (38.5%)
年龄(岁)	65.12 ± 9.44	67.15 ± 9.10	−0.664	0.510
HB (g/L)	97.33 ± 29.07	74.54 ± 28.57	2.406	0.020
磷(mmol/L)	1.38 ± 0.77	1.75 ± 1.07	−1.315	0.195
校正钙(mmol/L)	2.49 ± 0.25	2.62 ± 0.27	−1.512	0.138
LDH (U/L)	173.48 ± 48.05	223.21 ± 64.29	−2.867	0.006
ALB (mmol/L)	35.75 ± 6.85	32.71 ± 6.66	1.366	0.179
TG (mmol/L)	1.77 ± 1.87	1.58 ± 1.19	0.321	0.749
TC (mmol/L)	4.43 ± 1.55	2.88 ± 1.43	3.102	0.003
HDL-C (mmol/L)	1.15 ± 0.38	0.84 ± 0.35	2.502	0.016
LDL-C (mmol/L)	2.43 ± 1.04	1.37 ± 0.82	3.271	0.002
免疫分型[n(%)]			2.149	0.341
轻链型	6 (18.2%)	5 (38.5%)
IgG	18 (54.5%)	5 (38.5%)
IgA	9 (27.3%)	3 (23.1%)
ISS期[n(%)]			9.829	0.002
A组	22 (66.7%)	2 (15.4%)
B组	11 (33.3%)	11 (84.6%)
DS期[n(%)]			0.053	0.818
A组	14 (42.4%)	6 (46.2%)
B组	19 (57.6%)	7 (53.8%)
β2-MG (mg/L)	4.12 ± 1.61	8.62 ± 5.04	−3.147	0.008

3.2. 初诊MM合并肾损害的多因素Logistic回归分析

因ISS分期以血清β2-MG水平进行分期，两者在研究与肾损害联系中存在共线性，故暂不将其纳入回归分析中。以Hb、LDH、TC、HDL-C、LDL-C、β2-MG为自变量，以MM患者肾功能为因变量(肾损害 = 1、非肾损害 = 0)进行logistic回归分析。结果显示，高水平LDH及β2-MG是影响初诊MM患者合并肾损害的独立危险因素(OR > 1, P < 0.05) (见表2)。

Table 2. Multivariate logistic regression analysis of multiple myeloma with renal damage

表2. MM合并肾损害的多因素logistic回归分析

因素	β	SE	Wald ${\chi }^2$		OR		95%CI		P
Hb	−0.038	0.026		2.109		0.963		0.915~1.013		0.146
LDH	0.041	0.018		5.503		1.042		1.007~1.079		0.019
TC	−0.066	1.695		0.001		0.936		0.034~25.953		0.969
HDL-C	−0.081	2.922		0.001		0.922		0.003~283.16		0.978
LDL-C	−2.082	2.887		0.520		0.125		0.000~35.736		0.471
β2-MG	0.443	0.212		4.361		1.557		1.028~2.359		0.037
常量	−4.853	2.975		2.662		0.008				0.103

4. 讨论

MM是一种浆细胞单克隆异常增殖，MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即“CRAB”症状，具体表现为血钙增高(Calciumelevation)、肾功能损害(Renal insufficiency)、贫血(Anemia)及骨病(Bone disease) [6]。MM是第二大常见的血液系统恶性肿瘤，其死亡率仅次于非霍奇金淋巴瘤[8]。但在临床中绝大部分患者症状并不典型，早期误诊为原发性肾脏疾病[9]。近年来有研究报道，合并肾损害的MM患者终末期肾病发生率及病死率均高于肾功能正常的MM患者，往往预后更差[10]。本研究回顾性分析46例初诊MM合并肾损害患者的临床特征，探究MM患者发生肾损害的危险因素。

李超等[11]指出MM合并肾损害主要是因为浆细胞分泌过多的单克隆免疫球蛋白毒性使肾脏功能出现紊乱，同时肿瘤所致感染、溶解综合征等使肾脏负荷增加，进一步加重肾功能损害。当肾小球滤过轻链蛋白超过其最大吸收率时，轻链蛋白形成管型沉积，远端小管被阻塞致肾小管流速减低，使肾功能受损[12]。同时异常增多的免疫球蛋白轻链可造成肾小管坏死与间质纤维化，其中肾损害不仅使MM患者治疗难度增加，也导致预后不良，影响患者生存质量[13]。张津京等[13]显示36.5%的MM患者合并RI，其中肾衰竭发生率为10.9%，而MM合并肾损害患者对治疗的总反应为78.43%。程家凤等[14]将60例MM患者分为RI与非RI两组，其中RI组中位生存期20个月低于非RI组中位生存期36个月。除此以外高钙血症作为MM合并肾损害的危险因素之一，可增加肾脏损害的发生率[15]。钙离子水平升高还可增强肾小球毛细血管动脉收缩力，降低肾血流量，可致肾小管上皮细胞变性、坏死及钙沉积，加大肾功能损害风险[16]。且随着肾功能损害的进展，机体钙磷代谢稳态平稳被破坏，本文RI组钙、磷数值较NRI组明显升高，但差异无统计学意义，考虑由于例数太少，可能存在抽样误差。

β2-MG是低分子蛋白，通过肾小球毛细血管壁进行代谢，机体近乎所有的β2-MG在近端肾小管被重吸收并分解，使其外周血含量与肾小球滤过情况密切相关，因此β2-MG水平是机体早期肾功能损害的敏感指标[17]。随着β2-MG水平的提高，导致ＭＭ患者体内血清游离轻链含量上升，从而损伤肾小管，使肌酐排出体外受阻，致使患者血Scr显著上升[18]。β2-MG可参与机体免疫应答，是反映ＭＭ肿瘤负荷量的重要指标[19]。β2微球蛋白是ISS分期的重要依据，同时也是ＭＭ的独立预后因素之一[20]。LDH水平的高低能够提示生理代谢、细胞增殖活性等情况。LDH水平越高，MM患者体内恶性肿瘤细胞活性越强，提示病情进展迅速，预后相对较差[21]。谢艳梅等[22]指出LDH水平可有效反映肿瘤的负荷和疾病进展情况。本文中RI组β2-MG及LDH数值较NRI组明显升高，且两组间差异有统计学意义(P < 0.05)，经多因素logistics回归分析，β2-微球蛋白及LDH为多发性骨髓瘤患者合并肾损害的独立危险因素，其中β2-MG每升高1 mg/L，MM患者发生RI的风险是NRI的1.5557倍；LDH每升高1 mmol/L，MM患者发生RI的风险是NRI的1.042倍。

当肾脏监测到血液中含氧较低时，肾脏就会快速响应并合成促红细胞生成素(Hemopoietin, EPO)。ＭＭ患者骨髓腔被克隆性浆细胞占领，阻碍红系细胞生成，而MM患者合并肾损害能引起促红细胞生成素不足，造成Hb水平下降[23]。周洪文等[24]指出低Hb是MM患者发生肾损伤的独立危险因素。本文中MM患者RI组较NRI组血红蛋白水平明显下降，组间差异有统计学意义(P < 0.05)。随着临床对恶性肿瘤研究的不断深入，脂质代谢对肿瘤细胞代谢的重要性逐步受到重视。在临床化验中，通常采用TC、TG、HDL-C及LDL-C评估血脂水平。近年来已有研究显示，多种恶性肿瘤患者的血清脂质指标大多异常，在临床诊断、治疗及预后评估方面具有一定的参考价值[25]。脂质代谢还能引发相关基因与蛋白质的异常表达，而血脂的异常与恶性肿瘤的发生及进展密切相关[26]。吴良华等[27]研究指出初诊MM患者的血脂水平可出现不同程度的降低，而经治疗后患者的血脂水平得到不同程度的上升。国外已有研究报道干预血脂代谢的他汀类药物可影响MM的进程，且证实调节血脂类药物能有效提高MM患者生存期[28]。本文结果显示RI的血脂明显低于NRI组，其原因可能在于多发性骨髓瘤表现为浆细胞恶性增殖，而肿瘤细胞异常增生消耗机体大量脂类，导致脂类代谢紊乱，使机体处于一种失衡状态[29]。肿瘤患者的细胞代谢异常活跃致使内环境紊乱，为其发生、发展乃至侵袭提供了条件。

肾损害为初诊多发性骨髓瘤患者高发的并发症。MM合并肾损害患者临床多表现为高水平的β2-微球蛋白及乳酸脱氢酶。高β2-微球蛋白及高乳酸脱氢酶血症均为初诊MM患者合并肾损害的危险因素。

NOTES

^*通讯作者。