甲泼尼龙联合阿奇霉素与单用阿奇霉素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎有效性及安全性的Meta分析

doi:10.12677/acm.2024.14102821

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甲泼尼龙联合阿奇霉素与单用阿奇霉素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎有效性及安全性的Meta分析
Meta-Analysis of Efficacy and Safety of Methylprednisolone Combined with Azithromycin and Azithromycin Alone in the Treatment of Refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia in Children

DOI: 10.12677/acm.2024.14102821, PDF, HTML, XML, 科研立项经费支持
作者: 王艳红, 王立, 罗自豪, 耿刚^*：重庆医科大学附属儿童医院呼吸科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室，重庆；李少军：重庆医科大学附属儿童医院急诊科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室，重庆
关键词: 难治性肺炎支原体肺炎；甲泼尼龙；阿奇霉素；儿童；Meta分析；Refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia； Methylprednisolone； Azithromycin； Children； Meta-Analysis

摘要: 目的：探讨甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎的有效性及安全性。方法：检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、知网、中国生物文献数据库、万方、维普数据库，检索截止日期为数据库建库至2023年10月，筛选探讨甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎疗效及安全性的随机对照试验(RCT)，选择符合纳排标准的文献进行Meta分析，使用RevMan 5.1软件处理数据。结果：本文最终纳入29篇文献，共计2538名患儿。Meta分析结果显示，联合使用甲泼尼龙和阿奇霉素较单用阿奇霉素能提高总有效率(RR = 1.24, 95%CI (1.19, 1.28), P < 0.001)。联合治疗能有效缩短退热时间(MD = −2.88, 95%CI (−3.18, −2.57), P < 0.001)及肺部体征持续时间(MD = −2.98, 95%CI (−3.49, −2.47), P < 0.001)，能更快促进肺部阴影吸收(MD = −4.15, 95%CI (−5.88, −2.42), P < 0.001)，缩短住院时长(MD = −3.60, 95%CI (−4.58, −2.62), P < 0.001)，明显降低CRP水平(MD = −15.35, 95%CI (−18.86, −11.84), P < 0.001)。同时，两组在不良反应发生率上无统计学差异(RR = 0.85, 95%CI (0.64, 1.12), P = 0.25 > 0.05)。结论：通过对现有文献的综合分析发现，甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎较单用阿奇霉素可以提高治疗有效性，且安全性良好。

Abstract: Objective: To explore the efficacy and safety of methylprednisolone combined with azithromycin in the treatment of refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children. Methods: PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science, CNKI, CBM, Wanfang Database, and VIP Database were searched. The search time limit was built until October 2023. Randomized Controlled Trials (RCTs) of exploring the efficacy and safety of methylprednisolone combined with azithromycin in the treatment of children with refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia were included. Literature that met the criteria was selected for Meta-analysis, and RevMan 5.1 software was used to process the data. Results: 29 studies involving 2538 patients were finally included in this paper. Meta-analysis showed that the combination of methylprednisolone and azithromycin increased the overall efficacy rate compared with azithromycin alone (RR = 1.24, 95%CI (1.19, 1.28), P < 0.001). Combination therapy was effective in shortening the defervescence time (MD = −2.88, 95%CI (−3.18, −2.57), P < 0.001) and the duration of pulmonary signs (MD = −2.98, 95%CI (−3.49, −2.47), P < 0.001), faster promotion of the absorption of shadows in the lungs (MD = −4.15, 95%CI (−5.88, −2.42), P < 0.001), reduce hospitalization time (MD = −3.60, 95%CI (−4.58, −2.62), P < 0.001), and significantly decrease CRP levels (MD = −15.35, 95%CI (−18.86, −11.84), P = < 0.05). Meanwhile, there was no statistically significant difference between the two groups in the incidence of adverse reactions (RR = 0.85, 95%CI (0.64, 1.12), P = 0.25 > 0.05). Conclusions: A comprehensive analysis of the available literature revealed that methylprednisolone combined with azithromycin for the treatment of refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children can improve the treatment effectiveness and have a good safety compared with azithromycin alone.

文章引用：王艳红, 李少军, 王立, 罗自豪, 耿刚. 甲泼尼龙联合阿奇霉素与单用阿奇霉素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎有效性及安全性的Meta分析[J]. 临床医学进展, 2024, 14(10): 1465-1478. https://doi.org/10.12677/acm.2024.14102821

1. 引言

肺炎支原体(Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia, MPP)是我国儿童社区获得性肺炎最常见的病原体之一，占10%~40%，每3~7年可出现地区周期性流行[1]，2023年秋冬以来，肺炎支原体疫情活动水平较之前显著上升。虽然肺炎支原体肺炎为自限性，但是近年来中国一些地区的肺炎支原体分离株90%以上对大环内酯类药物耐药，导致患儿初始治疗效果欠佳、病程延长或容易合并感染，难治性MPP (Refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia, RMPP)的发生率也显著升高[2]-[5]。RMPP患儿热程更长、病情迁延、肺部病变重，同时可合并各种肺内外并发症，若治疗不及时，可发生坏死性肺炎、闭塞性细支气管炎，或发展为慢性肺疾病，个别危重症者甚至导致死亡[6] [7]。RMPP的治疗尚无标准的指南推荐意见，2023版儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南中也只强调了重症、危重症患儿可常规应用甲泼尼龙治疗[8]。有学者建议治疗RMPP可适当延长大环内酯类抗生素使用疗程可达3~4周甚至更长、考虑利弊后换用二线治疗药物四环素或喹诺酮类抗生素，也可予以糖皮质激素辅助治疗，阻断免疫机制，获得疗效[9]-[12]。而甲泼尼龙为临床常用的糖皮质激素类型，现阶段已有相关RCT探究其治疗RMPP的有效性及安全性，但是大多研究样本量较小、为单中心研究，指导临床治疗证据等级不高。本文将采用Meta分析的方法，筛选儿童RMPP的报道，比较甲泼尼龙联合阿奇霉素与单用阿奇霉素在改善患儿临床症状、缩短住院时间、治疗有效性及不良反应发生率上的差异，为RMPP的治疗提供循证医学证据。

2. 方法

2.1. 临床问题

甲泼尼龙联合阿奇霉素与单用阿奇霉素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎相比，是否可以更好地改善患儿临床症状、缩短住院时间、降低CRP水平，提高治疗有效性？并且是否具备良好的安全性？(PROSPERO平台注册号：CRD42024507722)。

2.2. PICOS转化

P：RMPP患儿；I：甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗；C：单用阿奇霉素治疗；O：退热时间、肺部体征消失时间、胸部影像学改善时间、住院时长、治疗后CRP水平、总有效率、不良反应发生情况。S：随机对照试验。

2.3. 检索策略

① 检索起止时间：数据库建库至2023年10月；② 检索数据库：PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、维普、万方、知网、CBM。③ 基于中文检索词(如肺炎支原体肺炎、难治性肺炎支原体肺炎、甲泼尼龙、激素)及对应的英文检索词(Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia, Refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia, Methylprednisolone, Glucocorticoid)构建不同数据库的检索式。

2.4. 文献筛选标准

纳入标准：① 诊断RMPP的患儿，符合中国儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015版)的RMPP的参考定义：MPP经大环内酯类抗菌药物正规治疗7 d及以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学加重者；② 实验组予以甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗、对照组予以阿奇霉素治疗、结局指标包括疗效及安全性的RCT研究；排除标准：① 研究对象包含有以下情况的研究：混合感染即除肺炎支原体外其它病原学检测阳性的患儿；RMPP处于恢复期患儿；使用激素、阿奇霉素过敏的患儿；近1月内有使用糖皮质激素类相关药物的患儿；② 干预措施中除常规治疗如吸氧、吸痰、维持内环境之外，有其它影响治疗结果的研究(如支气管镜灌洗、免疫球蛋白支持治疗、使用其它抗生素等)；③ 无规定结局指标的研究、重复发表的文献。

2.5. 文献去重和筛选

通过EndNote 20软件去重，然后由两位研究者对余下文献进行初筛、全文阅读筛选，不确定文献由二人协商。使用PRISMA流程图[13]记录筛选流程。

2.6. 文献数据提取

由两位研究者提取文献数据信息，并使用Excel记录。包括：① 纳入研究的基本信息，即第一作者姓名、年限、样本量、研究类型等；② 研究对象的基本特征，即年龄、性别等；③ 干预措施：给药剂量、途径及疗程；④ 结局指标：退热时间、肺部体征消失时间、胸部影像学改善时间、住院时长、治疗前、后CRP水平、治疗总有效率和不良反应发生情况。其中，疗效评价标准：① 显效：患儿发热、咳嗽、肺部体征等临床症状、肺部影像学表现及炎症指标等情况基本恢复正常。② 有效：患儿发热、咳嗽、肺部体征等临床症状、肺部影像学表现及炎症指标等情况有改善。③ 无效：患儿发热、咳嗽肺部体征及胸部影像学情况无明显改善甚至加重。总有效率 = (显效数 + 有效数)/总样本数，不良反应发生率 = 不良反应发生数/总样本数。⑤ 文献偏倚风险评价的关键要素为随机化过程、干预实施、结局数据、结果报告等方面。

2.7. 文献偏倚风险评估

采用Cochrane偏倚风险评价工具2.0 [14]对纳入研究进行偏倚风险评价。由两位研究者分别对纳入文献的随机化过程、偏离既定干预、结局数据缺失、结局测量过程和结果选择性报告五个方面可能产生的偏倚进行评价，并汇总偏倚风险评价结果。

2.8. 统计学分析

采用RevMan 5.1软件对数据进行Meta分析。连续型数据采用均数差(MD)作为效应指标，分类变量采用相对危险度(RR)作为效应指标，并提供相应的95%置信区间(95%CI)。使用χ²检验(检验水准α = 0.1)结合I²检验异质性，若I² ≤ 50%或P > 0.1提示研究间的异质性较小，采用固定效应模型；若I² > 50%或P ≤ 0.1，则采用随机效应模型。此外，异质性显著时进行敏感性分析以检验结果的稳定性。漏斗图评估发表偏倚。

3. 结果

3.1. 文献检索结果

初步检索文献共获得相关文献15,436篇，其中PubMed 954篇、Embase 3800篇、Cochrane Library 358篇、WOS 3554篇、CBM 1779篇、万方2518篇、维普1110篇和知网1363篇。查重去除5472篇，初筛去除9255篇，全文复筛排除359篇，最终纳入RCT文献29篇。文献筛选流程图见图1。

Figure 1. Flowchart of study selection

图1. 文献筛选流程图

3.2. 纳入文献一般情况

纳入的29篇文献中有2篇为英文文献[15] [16]，27篇为中文文献[17]-[43]，均为中国范围内的研究。表1为文献基本特征。

Table 1. Basic characteristics of included studies

表1. 纳入文献的基本特征

纳入研究	地区	样本量	男/女		年龄(岁)		干预措施		结局指标
纳入研究	地区	T/C	T	C	T	C	T	C	结局指标
Zhou 2022 [15]	中国	51/51	NA	NA	NA	NA	MP iv 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 5 d，1 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 2 d	Iv + po 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，3疗程	①③④⑥⑦
Shan 2017 [16]	中国	52/50	26/26	26/24	7.36 ± 2.33	7.29 ± 3.03	MP iv 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 3 d	iv 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 3 d	⑤⑦
何春荣 2022 [17]	中国	62/61	37/25	35/26	6.71 ± 1.55	6.66 ± 1.51	MP iv 1~2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，体温正常后改Po，连续治疗2 w	iv + po 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，2疗程	①②⑥⑦
何燕 2017 [18]	中国	34/34	15/19	14/20	5.3 ± 1.8	5.6 ± 1.5	MP iv 2 mg∙kg⁻¹，体温正常后改po，1 mg∙kg⁻¹，连续治疗5 d	iv 10 mg∙kg⁻¹，1 w	①③④⑤⑥⑦
刘汉宏 2020 [19]	中国	42/42	26/16	28/14	7.25 ± 2.22	6.91 ± 2.31	MP iv 1~2 mg∙kg⁻¹ × 3~5 d	po 500 mg·d⁻¹，后减为250 mg/d，连续治疗7 d为1个疗程	①②④⑤
吴隆亮 2018 [20]	中国	30/30	17/13	16/14	9.5 ± 2.3	9.1 ± 2.6	MP po 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 5 d，1 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 2d	10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，3个疗程	①④⑥⑦
周明建 2020 [21]	中国	43/41	23/20	22/19	8.0 ± 2.1	8.4 ± 2.3	MP 1~2 mg/kg/次 q12 h × 3~5 d，qd × 2 d	iv + po 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，3个疗程	①④⑤⑥⑦
周玉叶 2017 [22]	中国	42/42	NA	NA	NA	NA	MP iv 1~2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 3 d，口服醋酸泼尼松1~2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，7 d后逐渐减停	iv 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，4疗程	①③⑤⑥
孟利青 2020 [23]	中国	35/35	19/16	18/17	6.56 ± 0.89	6.16 ± 0.63	MP iv 1~2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，逐渐减量，5~7d	iv 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，连用5 d，停药4 d，继续iv 3~5 d，停药4 d，序贯治疗	①③④
张司露 2020 [24]	中国	49/49	31/18	33/16	5.2 ± 1.6	5.6 ± 1.8	MP iv 1 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 5 d	Iv + po 10 mg·kg⁻¹·d⁻¹，3个疗程	①②④⑤⑥⑦
张超雁 2015 [25]	中国	30/30	NA	NA	NA	NA	MP 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，逐步递减至1 mg/kg/d	iv + po 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，3个疗程	①④⑤⑥
徐娟 2022 [26]	中国	43/43	25/18	24/19	8.74 ± 1.16	8.71 ± 1.13	MP iv 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 5 d，1 mg/kg/d × 2 d	po 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，3个疗程	①②③⑤⑥
李晓垒 2016 [27]	中国	48/48	26/22	27/21	8.6 ± 2.8	8.4 ± 2.7	MP po 4 mg/次，qd，连续用药3 w	po 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，后按5 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，连续用药3 w	①②⑥
李月娥 2019 [28]	中国	30/30	15/15	16/14	5.0 ± 0.4	5.1 ± 0.5	MP iv 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 3~5 d，结合患儿症状调整剂量，持续用药5 d。	iv 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 5 d，	①②④⑥⑦
李海霞 2017 [29]	中国	55/55	36/19	33/22	6.7 ± 2.1	6.5 ± 2.3	MP iv 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 3 d，后改为1 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，l周内递减剂量，直至停药	iv 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 1 d，5 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 4 d	①②④⑤⑥⑦
武玉猛 2018 [30]	中国	53/53	30/23	31/22	5.2 ± 2.1	5.1 ± 2.3	MP iv 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 4 d后，1 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 3 d	iv 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，治疗4疗程	①②④⑤⑥⑦
矫云 2016 [31]	中国	30/30	14/16	14/16	NA	NA	MP 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 5 d，1 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 2 d	1 mg∙kg⁻¹ iv 3~5 d，停3 d后再用3~5 d	①②④⑥
肖秋江 2018 [32]	中国	30/30	16/14	17/13	6.82 ± 1.16	6.78 ± 1.22	MP iv 1 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 5 d	10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ iv + po 3个疗程	①②④⑤⑥⑦
胡晓玲 2018 [33]	中国	58/58	31/27	30/28	5.82 ± 1.74	5.71 ± 1.62	MP iv 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 5 d后，1 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 2 d	10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ po 3个疗程	①②⑤⑥⑦
苏雄 2019 [34]	中国	39/40	22/17	17/23	9.0 ± 1.4	9.3 ± 1.5	MP po 1.5~2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 1 w	po 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 7 d	⑤⑥
赵淑清 2017 [35]	中国	29/29	18/11	15/14	5.7 ± 2.4	5.7 ± 2.5	MP iv 1.5~2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 3 d，1 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，1 w内减停	iv 首日10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，第2~5 d为5 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，5 d为1个总疗程	①②⑤
赵琳琳 2022 [36]	中国	42/42	23/19	22/20	6.58 ± 1.24	6.91 ± 1.28	MP iv 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 5 d，1 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 2 d	po 首日10 mg∙kg⁻¹，第2~5 d，5 mg∙kg⁻¹	⑥⑦
赵福明 2020 [37]	中国	39/39	21/18	20/19	6.3 ± 2.2	6.1 ± 2.1	MP po 4 mg/次，qd，随后患儿情况增减，均连续治疗3 w	po 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，之后按5 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，连续治疗3 w	②⑤⑥⑦
郑娜 2018 [38]	中国	100/100	55/45	52/48	6.7 ± 1.5	7.0 ± 1.7	MP iv 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 3~5 d，po 0.5~1 mg·kg⁻¹·d⁻¹，体温恢复48 h后停药	10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ iv × 5 d; po, 12 mg∙kg⁻¹·d⁻¹	①④⑤⑥⑦
郑明纲 2017 [39]	中国	34/34	20/14	18/16	5.6 ± 1.5	6.1 ± 1.8	MP iv 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 3~5 d	10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ iv + po，共3~4疗程	①②③④⑥⑦
顾慧东 2021 [40]	中国	26/26	18/8	14/12	8.46 ± 2.15	8.45 ± 2.23	MP iv 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 5 d，逐步减量，治疗4 w	10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ iv + po 2疗程	②⑤⑥⑦
马斌 2020 [41]	中国	40/40	23/17	24/16	9.3 ± 2.6	9.1 ± 2.5	MP iv 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，1~2次/d，根据患儿病情连续治疗3~5 d，最长治疗1 w	iv + po 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ 3疗程	②⑤⑥⑦
鲍翠梅 2020 [42]	中国	60/60	40/20	38/22	6.3 ± 1.2	6.6 ± 1.7	MP iv 2 mg/kg/次，bid × 5 d	iv 10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，用药5 d后停药2 d，观察体温，以此为1个疗程	①②
黄金艳 2019 [43]	中国	45/45	24/21	25/20	6.01 ± 2.48	6.01 ± 2.48	MP iv 1~2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ × 3~7 d	iv 2疗程，po 1疗程	①③④⑤

注：1) T：实验组，C：对照组；NA：无法获得数据；MP：甲泼尼龙；iv：静脉使用；po：口服；2) 结局指标：① 退热时间；② 肺部体征消失时间；③ 胸部影像学恢复时间；④ 住院时间；⑤ 治疗后C反应蛋白水平；⑥ 有效率；⑦ 不良反应发生率。

3.3. 纳入文献偏倚风险评估

纳入的29篇文献中，12篇文献在文章中提及随机序列的产生方法，如“随机数字表法”，仅Shan等[16]在文章中对其实施过程进行了描述，其余研究或仅提及“随机”无法获得更多信息；仅有1项研究[37]提及采用双盲的方法，但亦未在文章中详细阐述。所有研究在结局数据缺失、结局测量过程、选择性报告结果方面均评价为低风险。总体而言，纳入文献的整体偏倚风险为中风险(见图2)。

Figure 2. Evaluation of bias risk of included studies

图2. 文献偏倚风险评价

3.4. Meta分析结果

3.4.1. 治疗总有效率

共纳入23篇文献，异质性检验I² = 11%，认为各研究之间没有异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。如图3所示，结果显示，实验组的总有效率高于对照组，并且差异具有统计学意义，RR = 1.24，95%CI (1.19, 1.28)，P < 0.001。按照甲泼尼龙使用剂量 ≤ 2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ (小剂量组)及>2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹ (非小剂量组)进行亚组分析，两组Meta分析结果显示，各亚组之间均无显著异质性，且合并结果均显示使用甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗总有效率高于单用阿奇霉素组。

3.4.2. 退热时间

共纳入26篇文献。异质性检验结果显示，I² = 91%，各研究之间具有明显异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，实验组患儿退热时间短于对照组，其差异有统计学意义，MD = −2.88，95%CI (−3.18, −2.57)，P < 0.001。

3.4.3. 肺部体征消失时间

共纳入17篇文献，异质性检验I²=94%具有明显异质性，故改用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，实验组患儿肺部体征消失时间短于对照组，其差异有统计学意义，MD = −2.98，95%CI (−3.49, −2.47)，P < 0.001。

3.4.4. 胸部阴影吸收时间

共纳入6篇文献，异质性检验I² = 92%具有明显异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，实验组患儿胸部阴影吸收较对照组更快，差异具有统计学意义，MD = −4.15，95%CI (−5.88, −2.42)，P < 0.001。

3.4.5. 住院时长

共纳入16篇文献，异质性检验I² = 97%具有明显异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，实验组患儿住院时间短于对照组，且差异具有统计学意义，MD = −3.60，95%CI (−4.58, −2.62)，P < 0.001。

Figure 3. Forest plot for total effective rate of treatment

图3. 治疗总有效率森林图

3.4.6. CRP水平

共纳入19篇文献，固定效应模型分析两组数据的治疗前CRP值差异不具明显统计学差异(I² = 0, Q检验P = 0.65 > 0.05)，基线可比。随后采用随机效应模型分析治疗后的CRP水平，结果显示，合并后的效应量MD = −15.35，95%CI (−18.86, −11.84)，P < 0.001，表明实验组治疗后的CRP值比对照组更低，及干预效果显著。

3.4.7. 不良反应发生率

共纳入19篇文献，异质性检验I² = 0%，采用固定效应模型进行Meta分析，如图4所示。实验组较对照组在不良反应发生率的差异不具有统计学差异，RR = 0.85，95%CI (0.64, 1.12)，P = 0.25 > 0.05。且亚组分析结果显示，即使采用不同剂量的甲泼尼龙治疗，安全性均较好。

3.4.8. 敏感性分析及发表偏倚检验

对退热时间、肺部体征消失时间、胸部影像学改善时间、住院时长、治疗后CRP水平(I² > 50%)五个结局指标进行敏感性分析。结果显示，逐一剔除各文献后，异质性无显著变化，提示结果相对稳定，故采用随机效应模型对效应量进行合并。

对治疗总有效率进行发表偏倚的漏斗图分析，如图5所示，漏斗图两侧不对称，可能存在发表偏倚。武玉猛的研究结果明显位于95%CI之外，除去这篇文献后，漏斗图的对称性并无明显改变，说明并不是异质性的主要来源。

Figure 4. Forest plot for adverse reactions

图4. 不良反应森林图

Figure 5. Funnel plot of publication bias in literature reporting total effective rate

图5. 报道总有效率的文献发表偏倚的漏斗图

4. 讨论

本文主要结论如下：甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗儿童RMPP，可以有效缩短患儿发热时间、肺部阳性体征持续时间，促进患儿肺部阴影吸收，提高治疗的总有效率，而且在不良反应发生情况上对比并无显著的统计学差异，甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗儿童RMPP具有较好的安全性。

在对结局指标退热时间、肺部体征消失时间、胸部影像学改善时间、住院时长的结果合并过程中发现，各研究之间异质性显著，进行敏感性分析后异质性仍显著，考虑异质性来源可能与各研究的具体治疗实施过程、观察结局时机不同相关。本文纳入文献时，并未对干预措施的具体细节做出相应限制，比如用药途径、用药时机，也并未明确限制获取结局指标的时机，这可能是异质性的主要来源。

纳入文献中报道不良反应结局的共有19篇文献，包括1719名患儿，其中有168名患儿观察到不良反应发生，其中实验组共计77名，对照组共计91名，治疗过程中观察到的不良反应主要以消化道症状最为常见(44/67)，其以恶心、呕吐为主，其次为面部潮红(8/6)、皮疹(7/6)，其余不良反应还包括关节疼痛、电解质紊乱、精神症状、心律失常等，但均少见。此次分析结果并未观察到糖皮质激素常见的不良反应，如皮肤变薄、高血压、骨质疏松、造成感染风险等[44]，这可能与糖皮质激素用于儿童RMPP辅助治疗使用的是小剂量及短疗程有关。

甲泼尼龙用于治疗儿童RMPP可能与其发病机制相关。大多观点认为，MPP与病原学的直接致病作用及其引发的机体过度炎症反应相关[8] [45]。RMPP患儿体内细胞因子反应和免疫应答更为强烈，可能导致自身免疫性损伤[46] [47]。实验室检测方面，RMPP较MPP可表现为CRP明显升高、外周血白细胞升高、中性粒为主、血清铁蛋白、乳酸脱氢酶、血浆中IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α升高[48]。而糖皮质激素类药物可阻断免疫学发病机制，减轻免疫损伤，起到缩短病程及减少后遗症的作用。目前虽无指南共识明确推荐治疗RMPP的剂量及疗程，但多推荐采用常规剂量、短疗程，即甲泼尼龙1~2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，疗程3~5 d，但是具体应用需根据患儿病情决定。对于合并严重肺内外并发症者、重症、危重症患儿，可加大使用剂量、适当延长治疗疗程，合并有塑形性支气管炎或坏死性肺炎者，糖皮质激素疗程可延长至2~3周[8] [49]。

侯杰等[50]的回顾性研究结果表明，高剂量组(5 mg∙kg⁻¹·d⁻¹)较低剂量组(1 mg∙kg⁻¹·d⁻¹)治疗总有效率更高、临床症状改善更快，但是高剂量组有增加不良反应的风险。曾兆彬等[51]的多种剂量甲泼尼龙疗效对比结果显示，治疗1周后，大剂量组(10 mg∙kg⁻¹·d⁻¹)的总有效率明显高于中剂量组(5 mg∙kg⁻¹·d⁻¹)和小剂量组(1 mg∙kg⁻¹·d⁻¹)，差异有统计学意义；而中小剂量组比较差异不具统计学意义，3组治疗剂量的不良反应发生情况并无明显统计学差异。但也有RCT结果显示[52] [53]，小剂量激素(1 mg∙kg⁻¹·d⁻¹)与常规剂量(2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹)比较，小剂量(1~2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹)与大剂量(10~20 mg∙kg⁻¹·d⁻¹)激素治疗两组有效性相当，且低剂量组不良反应发生率低于使用剂量稍大组，安全性更高。本研究结果显示，小剂量组及非小剂量的甲泼尼龙治疗儿童RMPP的疗效均优于单用阿奇霉素组，且均具有较好的安全性，但是仍需要更大样本量及多中心临床研究进一步探讨甲泼尼龙剂量的选择。

本研究存在一定的局限性，主要为：① 本文虽纳入了29篇RCTs，但偏倚风险评价结果均为中等风险，主要体现在文献中未详细阐述随机对照实验进行的详细过程，部分条目无法获得相关信息。② 本研究纳入文献的研究对象均为中国各地区的患儿，并无其它国家研究成果纳入，这可能与儿童RMPP在亚洲尤其是中东区域发生率高及检索数据库主要集中于中文数据库有关。③ 本文纳入文献异质性检验结果显示，各研究之间具有强异质性，Meta分析结果可靠性不足，经过敏感性分析后结果稳定性尚可，考虑异质性主要来源于临床。④ 本文未对甲泼尼龙治疗的用药时机、途径、剂量及疗程方面进行综合分析，主要是因为纳入研究中甲泼尼龙使用剂量多采用小剂量即1~2 mg∙kg⁻¹·d⁻¹，使用疗程多为短疗程5~7天，多采用静脉、口服序贯治疗，无法明确地进行亚组分组。而且相关原始研究文献数量较少，这说明在此方面还需进一步的研究探讨。

基金项目

重庆市自然科学基金面上项目(CSTB2023NSCQ-MSX0495)。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献

[1]	中华医学会儿科学分会呼吸学组, 编辑委员会中华实用儿科临床杂志. 儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版) [J]. 中华实用儿科临床杂志, 2015, 30(17): 1304-1308.
[2]	Zhao, F., Liu, J., Shi, W., Huang, F., Liu, L., Zhao, S., et al. (2019) Antimicrobial Susceptibility and Genotyping of Mycoplasma Pneumoniae Isolates in Beijing, China, from 2014 to 2016. Antimicrobial Resistance & Infection Control, 8, Article No. 18. https://doi.org/10.1186/s13756-019-0469-7
[3]	Liu, C., Wang, R., Ge, S., Wang, B., Li, S. and Yan, B. (2024) Research Status and Challenges of Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia in Children: A Bibliometric and Visualization Analysis from 2011 to 2023. Medicine, 103, e37521. https://doi.org/10.1097/md.0000000000037521
[4]	Li, H., Li, S., Yang, H., Chen, Z. and Zhou, Z. (2024) Resurgence of Mycoplasma Pneumonia by Macrolide-Resistant Epidemic Clones in China. The Lancet Microbe, 5, e515. https://doi.org/10.1016/s2666-5247(23)00405-6
[5]	Kim, K., Jung, S., Kim, M., Park, S., Yang, H. and Lee, E. (2022) Global Trends in the Proportion of Macrolide-Resistant mycoplasma Pneumoniae Infections. JAMA Network Open, 5, e2220949. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.20949
[6]	李文, 尹育华. 难治性肺炎支原体肺炎32例临床特点及早期诊治[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2015, 30(4): 316-317.
[7]	Esposito, S., Argentiero, A., Gramegna, A. and Principi, N. (2021) Mycoplasma Pneumoniae: A Pathogen with Unsolved Therapeutic Problems. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 22, 1193-1202. https://doi.org/10.1080/14656566.2021.1882420
[8]	国家卫生健康委员会. 儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南(2023年版) [J]. 全科医学临床与教育, 2023, 21(3): 196-202.
[9]	付红敏, 聂文莎. 难治性肺炎支原体肺炎诊治中应关注的问题[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2018, 33(12): 891-894.
[10]	Mikasa, K., Aoki, N., Aoki, Y., Abe, S., Iwata, S., Ouchi, K., et al. (2016) JAID/JSC Guidelines for the Treatment of Respiratory Infectious Diseases: The Japanese Association for Infectious Diseases/Japanese Society of Chemotherapy—The JAID/JSC Guide to Clinical Management of Infectious Disease/Guideline-Preparing Committee Respiratory Infectious Disease WG. Journal of Infection and Chemotherapy, 22, S1-S65. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2015.12.019
[11]	高恒妙, 钱素云. 难治性、暴发性及大环内酯类耐药肺炎支原体肺炎的治疗[J]. 中国小儿急救医学, 2021, 28(1): 1-6.
[12]	Yan, C., Xue, G., Zhao, H., Feng, Y., Cui, J. and Yuan, J. (2024) Current Status of Mycoplasma Pneumoniae Infection in China. World Journal of Pediatrics, 20, 1-4. https://doi.org/10.1007/s12519-023-00783-x
[13]	Page, M.J., McKenzie, J.E., Bossuyt, P.M., Boutron, I., Hoffmann, T.C., Mulrow, C.D., et al. (2021) The PRISMA 2020 Statement: An Updated Guideline for Reporting Systematic Reviews. British Medical Journal, 372, n71. https://doi.org/10.1136/bmj.n71
[14]	Sterne, J.A.C., Savović, J., Page, M.J., Elbers, R.G., Blencowe, N.S., Boutron, I., et al. (2019) Rob 2: A Revised Tool for Assessing Risk of Bias in Randomized Trials. British Medical Journal, 366, Article l4898. https://doi.org/10.1136/bmj.l4898
[15]	Zhou, H., Chen, X. and Li, J. (2022) Effect of Methylprednisolone Plus Azithromycin on Fractional Exhaled Nitric Oxide and Peripheral Blood Eosinophils in Children with Refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia. Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan, 32, 33-36.
[16]	Shan, L., Liu, X., Kang, X., Wang, F., Han, X. and Shang, Y. (2017) Effects of Methylprednisolone or Immunoglobulin When Added to Standard Treatment with Intravenous Azithromycin for Refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia in Children. World Journal of Pediatrics, 13, 321-327. https://doi.org/10.1007/s12519-017-0014-9
[17]	何春荣, 李刚. 糖皮质激素应用于儿童难治性肺炎支原体肺炎的效果及安全性分析[J]. 黑龙江医药科学, 2022, 45(1): 180-181.
[18]	何燕, 花晓薇, 杨婷. 甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗小儿难治性支原体肺炎的疗效与安全性分析[J]. 临床合理用药杂志, 2017, 10(20): 66-68.
[19]	刘汉宏. 甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗难治性支原体肺炎患儿的临床疗效[J]. 中国医药指南, 2020, 18(25): 61-62.
[20]	吴隆亮, 梁木华. 阿奇霉素联合甲泼尼龙治疗难治性支原体肺炎患儿的效果[J]. 深圳中西医结合杂志, 2018, 28(11): 175-176.
[21]	周明建, 叶圣, 郑涛, 等. 小剂量甲强龙联合阿奇霉素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎的效果[J]. 中国当代医药, 2020, 27(15): 150-152.
[22]	周玉叶. 小儿难治性支原体肺炎急性期应用糖皮质激素小剂量给药的临床研究[J]. 现代诊断与治疗, 2017, 28(6): 1044-1045.
[23]	孟利青, 方慧英, 王金范. 小剂量甲强龙治疗难治性支原体感染的临床疗效及对肺功能的影响[J]. 中国妇幼保健, 2020, 35(20): 3803-3805.
[24]	张司露. 甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗小儿RMPP的疗效[J]. 深圳中西医结合杂志, 2020, 30(21): 160-162.
[25]	张超雁, 高立品. 甲泼尼龙联合阿奇霉素在小儿难治性支原体肺炎治疗中的应用效果观察[J]. 中国实用医药, 2015, 10(36): 133-134.
[26]	徐娟. 甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗难治性支原体肺炎患儿的临床疗效分析[J]. 现代诊断与治疗, 2022, 33(6): 838-840.
[27]	李晓垒. 甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗小儿难治性支原体肺炎的疗效与安全性分析[J]. 基层医学论坛, 2016, 20(30): 4222-4223.
[28]	李月娥. 甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗难治性小儿支原体肺炎的疗效观察[J]. 临床合理用药杂志, 2019, 12(23): 78-79.
[29]	李海霞, 李峰. 小剂量甲泼尼龙冲击治疗儿童难治性支原体肺炎的疗效观察[J]. 中国继续医学教育, 2017, 9(20): 143-145.
[30]	武玉猛, 桑旭, 张阵, 等. 甲基强的松龙联合阿奇霉素治疗小儿难治性支原体肺炎疗效观察[J]. 淮海医药, 2018, 36(4): 415-417.
[31]	矫云. 甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗小儿难治性支原体肺炎的疗效观察[J]. 中国医药指南, 2016, 14(29): 76-77.
[32]	肖秋江. 甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗小儿难治性支原体肺炎的疗效观察与安全性分析[J]. 现代诊断与治疗, 2018, 29(15): 2468-2470.
[33]	胡晓玲, 沈艺, 李中飞. 甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗小儿难治性支原体肺炎的疗效与安全性[J]. 中国医院用药评价与分析, 2018, 18(6): 805-807.
[34]	苏雄. 小儿难治性肺炎支原体肺炎行小剂量激素治疗的疗效[J]. 中国继续医学教育, 2019, 11(34): 149-151.
[35]	赵淑清, 赵艳荣. 小剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗对儿童难治性支原体肺炎的效果[J]. 医学综述, 2017, 23(4): 798-801.
[36]	赵琳琳. 甲泼尼龙 + 阿奇霉素治疗小儿难治性支原体肺炎的效果[J]. 中国医药指南, 2022, 20(26): 66-68.
[37]	赵福明. 甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗小儿难治性支原体肺炎的临床疗效及其安全性[J]. 临床合理用药杂志, 2020, 13(15): 94-96.
[38]	郑娜, 孙大庆. 甲泼尼龙治疗小儿难治性肺炎支原体肺炎的临床疗效分析[J]. 河北医学, 2018, 24(5): 837-841.
[39]	郑明纲. 短疗程糖皮质激素辅助治疗小儿难治性肺炎支原体肺炎的疗效分析[J]. 中外医疗, 2017, 36(35): 132-135.
[40]	顾慧东, 钟秀华, 邓永锋, 等. 甲泼尼龙联合阿奇霉素序贯治疗难治性肺炎支原体肺炎患儿的效果[J]. 中国民康医学, 2021, 33(7): 1-3.
[41]	马斌, 黄娜, 仲凤仙. 甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗难治性支原体肺炎患儿疗效观察[J]. 内科, 2020, 15(1): 75-77.
[42]	鲍翠梅, 张步玲, 梁利红. 糖皮质激素联合阿奇霉素治疗儿童难治性支原体肺炎的疗效及对血清细胞因子的影响[J]. 药品评价, 2020, 17(14): 36-38.
[43]	黄金艳. 甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗小儿难治性支原体肺炎的疗效评价[J]. 中国医药指南, 2019, 17(29): 47-48.
[44]	中华医学会内分泌学分会, 中国内分泌代谢病专科联盟. 糖皮质激素类药物临床应用指导原则(2023版) [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2023(4): 289-296.
[45]	Lai, W., Hsieh, Y., Chen, Y., Kuo, C., Chen, C., Huang, Y., et al. (2022) A Potent Antibody-Secreting B Cell Response to Mycoplasma Pneumoniae in Children with Pneumonia. Journal of Microbiology, Immunology and Infection, 55, 413-420. https://doi.org/10.1016/j.jmii.2021.08.010
[46]	刘金荣, 赵顺英. 难治性肺炎支原体肺炎的发病机制[J]. 临床儿科杂志, 2013, 31(12): 1186-1188.
[47]	张翠, 刘颖. 难治性肺炎支原体肺炎相关影响因素的研究进展[J]. 中国基层医药, 2019, 26(12): 1532-1536.
[48]	Wang, M., Wang, Y., Yan, Y., Zhu, C., Huang, L., Shao, X., et al. (2014) Clinical and Laboratory Profiles of Refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia in Children. International Journal of Infectious Diseases, 29, 18-23. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2014.07.020
[49]	赵顺英, 刘瀚旻, 陆权, 等. 儿童肺炎支原体肺炎诊治的专家释疑(2023年11月) [J]. 中华儿科杂志, 2024(2): 108-113.
[50]	侯杰, 冯日昇. 不同剂量甲泼尼龙辅助阿奇霉素治疗难治性肺炎支原体肺炎患儿的疗效比较[J]. 国际医药卫生导报, 2020(23): 3606-3608.
[51]	曾兆彬, 王奇伟, 刘鼎立, 等. 不同剂量甲泼尼龙对小儿难治性肺炎支原体肺炎的疗效分析[J]. 中华全科医学, 2020, 18(7): 1150-1152+1226.
[52]	吴幼萍, 李南德, 劳均华. 不同剂量甲基强的松龙治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎临床疗效及安全性分析[J]. 中国现代药物应用, 2017, 11(22): 78-80.
[53]	施林燕, 钱俊, 蔡惠东. 不同剂量糖皮质激素联合阿奇霉素治疗小儿难治性支原体肺炎的疗效及安全性研究[J]. 国际医药卫生导报, 2021(9): 1274-1277.

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