摘要: 本文报告1例免疫高表达的晚期肺腺癌多发转移的42岁男性病例，该患者为左肺腺癌IV期，淋巴结、肝、骨多发转移，穿刺标本二代测序肺癌基因未见检测突变，免疫组化提示PD-L1高表达(90%)，行免疫联合治疗，经多周期治疗后，患者肺的原发病灶、淋巴结、肝脏、骨相关转移病灶全部消失。32个月后出现锁骨下淋巴结融合增大，再次行淋巴结穿刺活检提示肿瘤转移，行基因检测提示ALK融合突变，口服靶向治疗后，现复查锁骨下淋巴结全部消失。
Abstract: This article reports a 42-year-old male case with multiple metastases of advanced lung adenocarcinoma with high immune expression, and the patient had stage IV adenocarcinoma of the left lung, lymph nodes, liver, multiple bone metastases, no mutations were detected in the lung cancer gene by the second-generation sequencing of the puncture specimens, and immunohistochemistry showed high expression of PD-L1 (90%). After multiple cycles of treatment, the primary lesions, lymph nodes, liver, and bone-related metastases of the patient’s lungs all disappeared. After 32 months, the subclavian lymph node fusion is enlarged, and the lymph node biopsy showed tumor metastasis again, and the genetic test showed ALK fusion mutation, which was taken orally. After targeted therapy, all subclavian lymph nodes disappeared after reexamination.
1. 引言
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)类型占所有肺癌患者80%~85%，大约80%的患者初诊已处于晚期阶段[1]，失去了外科手术治疗的机会，含铂类为主的联合化疗是晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案。随着肺癌免疫微环境基础研究的深入，分子免疫治疗已成为目前肺癌治疗研究的新方向，其中以抗程序性细胞死亡蛋白1 (programmed cell death 1, PD-1)及其配体1 (programmed death ligand 1, PD-L1)单抗治疗成为目前非小细胞肺癌研究的焦点。本文报道1例PD-L1高表达的晚期肺腺癌患者经免疫治疗后继发“钻石突变”的病例。
2. 病例简介
患者男，42岁。2020年9月3日常规体检时，彩色多普勒超声检查提示肝右叶占位，大小约3 cm × 2 cm。2020年9月3日查胸部增强CT (图2)提示1) 左肺下叶胸膜下小结节；2) 纵隔内多发肿大淋巴结；3) 双肺散在炎症；4) 双侧局部胸膜稍厚；附带所见：肝内类圆形低密度影。2020年9月5日查正电子发射断层显像-X线计算机体层成像仪(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)：左肺门下部、心影后方胸主动脉前方异常密度影，代谢活跃，考虑恶性病变；2、隆突下及左肺门肿大淋巴结影，代谢活跃；3、肝右叶两处代谢活跃灶，考虑转移癌；4、约第9胸椎、两侧髂骨骨质、第8胸椎骨质密度增高影，转移癌可能。9月5日行肝肿物穿刺活检，病理诊断：考虑：1、肝细胞癌？2、神经内分泌肿瘤？3、转移性肿瘤？免疫组化：腺癌，CK (+)，CK7 (+)，Syn (−)，CD56 (−)，Ki67 (+10%)，TTF-1 (+)，NapsinA (+)，CD10 (+)，Hepa (−)，Arg (−)，AFP (±)，CD34 (+血管)，PD-L1高表达(90%)。肝肿物组织二代测序(next-generation sequencing, NGS)：未见明确肺癌基因突变(图1)。患者既往史及个人史无特殊。最终诊断：左肺腺癌IV期驱动基因阴性，隆突下及左肺门淋巴结转移、肝转移、多发骨转移。
2020年9月18至2020年11月6日采用卡瑞利珠单抗200 mg + 培美曲塞800 mg + 卡铂500 mg全身化疗3周期，并按疗程应用唑来膦酸抑制骨转移。2周期(2020年11月3日) (图2)：首次评价疗效为部分缓解(partial remission, PR)。患者出现脸面部及口腔黏膜反应性皮肤毛细血管增生症(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation, RCCEP)的不良反应(图3(a))，影响患者进食，请口腔科会诊建议切除口腔黏膜赘生物，患者拒绝手术切除治疗。与患者家属沟通后，予盐酸安罗替尼胶囊抗肿瘤血管生成抑
Figure 1. NGS detection of tissue-related genes for liver mass
图1. 肝肿物组织相关基因NGS检测
Figure 2. Comparison of CT images before and after treatment showed that the left lung lesions, subcarina lymph nodes, and liver metastases were significantly reduced after treatment
图2. 治疗前后CT图像比较，治疗后左肺病灶、隆突下淋巴结、肝转移灶显著缩小
制RCCEP。2020年12月1日至2021年1月4日采用原方案联合盐酸安罗替尼胶囊8 mg全身治疗3周期；4周期(2020年12月22日) (如图2)影像学疗效评价为PR，口腔黏膜下RCEEP明显缩小(图3(b))。2021年2月21日至2023年4月14日行按疗程行全身治疗方案，每3月复查影像学病灶稳定，患者口腔黏膜下赘生物消失(图3(c))。2022年9月6日行腰椎局部射波刀治疗3次。2022年6月21日查PET-CT提示：1) 双肺少许慢性炎症，双肺未见明显肿瘤活性病灶；双侧胸腔少量积液；2) 脊柱骨、双侧部分肋骨、胸骨、右侧肱骨、骨盆诸骨及双侧股骨近端多发转移瘤治疗后改变，其中第5腰椎病灶仍存肿瘤活性(SUV5.34)，余病灶无肿瘤活性；3) 余脑部及躯干PET/CT检查未见明显异常(图4)。
Figure 3. Change in RCEEP after anlotinib hydrochloride treatment
图3. 盐酸安罗替尼治疗后RCEEP的变化
Figure 4. Changes in PET-CT on June 22, 2022 No tumor activity was found in lung lesions, subcarina lymph nodes, and liver metastases, and tumor activity was still present in the 5th lumbar vertebral lesion
图4. 2022年6月22日PET-CT变化肺部病灶、隆突下淋巴结、肝转移灶未见肿瘤活性，第5腰椎病灶仍存肿瘤活性
2023年4月14日彩色多普勒超声检查提示锁骨下淋巴结肿大，2023年4月21日在CT引导下行锁骨下淋巴结穿刺活检术，淋巴结病理提示致密的纤维结缔组织中见肿瘤细胞浸润或转移。2023年4月22日至2023年5月14日采用周期贝伐珠单抗注射液400 mg + 培美曲塞二钠700 mg + 洛铂40 mg全身治疗2周期，复查彩超未见淋巴结缩小，疗效评价为稳定(stable disease, SD)。患者拒绝行局部放疗，淋巴结组织行NGS测序提示ALK融合突变17.96%，PD-L1表达为25% (图5)。2023年6月7日开始行恩沙替尼抗肿瘤分子靶向治疗，2023年7月7日、2023年10月7日检查CT提示锁骨下淋巴结明显缩小(图6)。
3. 讨论
晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的标准一线治疗，以含铂类为主的联合化疗，
Figure 5. NGS detection of genes related to lymph node tissue
图5. 淋巴结组织相关基因NGS检测
Figure 6. CT changes after targeted therapy, subclavian lymph nodes were significantly reduced
图6. 靶向治疗后的CT变化，锁骨下淋巴结明显缩小
患者的中位OS约为10个月。随着靶向治疗、免疫治疗等临床研究的进步，患者OS可以提高到2年以上[2]。肺癌常见的转移部位包括脑、骨、肝等，其中肝转移患者的生存预后最差，对化疗和靶向治疗抵抗，中位生存时间仅3~6个月[3] [4]。对于各项转移性NSCLC的临床研究中，KEYNOTE-189 [5]是对比帕博利珠单抗联合化疗的随机双盲III期临床研究，对115例肝转移患者进行亚组分析发现，帕博利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位OS (12.6个月vs 6.6个月，P < 0.001)。IMpower150 [6]研究中发现，针对肝转移人群中，阿特珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇组(ABCP组)较贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇组(BCP组)显著延长患者的OS (13.2个月vs 9.1个月，P < 0.01，HR = 0.67，95% CI：0.45~1.02)。这表明免疫联合抗血管治疗可能对于肺癌肝转移人群意义更大。一项Meta分析评估肝转移对PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗作为肺癌一线治疗疗效的影响，纳入8项随机对照试验(RCT)。结果显示：PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗可使进展风险降低31%，死亡风险降低21% (HR = 0.69；95% CI：0.58~0.81；HR = 0.79；95% CI：0.62~0.80，分别) [7]。本例患者前期为驱动基因阴性的晚期肺癌，PD-L1表达为90%，采用免疫联合靶向和化疗后，PFS达到32月余，较之以往传统的放化疗相比，患者得到了生存时间的延长以及生活质量的改善。
本例患者全身治疗32月后出现锁骨淋巴结肿大经穿刺病理提示肺腺癌转移，再次行全身化疗后淋巴结未见缩小，患者拒绝行淋巴结局部放疗，后对淋巴结行NGS测序提示间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合突变，突变丰度为17.96%。
ALK突变在非小细胞肺癌患者占比为2%~7%，EML4是其最主要的融合伴侣，通过自身磷酸化活化下游分子网络引起细胞增殖，抑制凋亡进而导致癌变。恩沙替尼为中国自主原研的ALK-TKI，与克唑替尼比较，恩沙替尼保留了苄氧基，恩沙替尼对ALK的结合力强于克唑替尼，具有更好的选择性[8]。本例患者口服恩沙替尼2月后，影像学评价疗效为PR，现患者生活质量良好。
对于复发、转移的NSCLC患者，有必要对转移灶进行再次活检，明确转移灶的性质，尤其针对肺腺癌的患者可以再次进行NGS测序，进一步监测基因的变化，可以更好为复发、转移患者制定后续的治疗策略。所以，动态监测NSCLC患者治疗前及进展后的基因变化，使患者得到更精准的治疗，可获得更好的生存获益。
基金项目
河南省中医药科学研究专项课题(2022ZY2031)。
NOTES
*通讯作者。