酪氨酸激酶抑制剂在慢性粒细胞白血病的应用及进展

Application and Progress of Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myelogenous Leukemia

摘要: 慢性粒细胞白血病(CML)是一种发生在多功能造血干细胞的主要涉及髓系的恶性骨髓增殖性肿瘤，简称慢粒。慢粒治疗应着重于慢性期早期，尽快获得细胞遗传学以及分子生物学水平的缓解，避免疾病转化，进入进展期的患者常常预后不佳。慢粒慢性期患者治疗首选酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，TKI极大地改善了疾病地整体预后，使绝大多数患者生存期接近正常人。本文主要对TKI在CML的应用进展进行综述。

Abstract: CML is a malignant myeloproliferative tumor occurring in multifunctional hematopoietic stem cells, mainly involving the myeloid lineage. The treatment of CML should focus on the early chronic phase, avoid disease transformation, obtain cytogenetic and molecular remission as soon as possible. Once in the progressive phase, the patients may have a poor prognosis. TKI is the first choice for treatment in chronic patients. With the development of TKI, the course of CML has changed greatly, and the survival of most patients is close to normal people. This paper mainly reviews the application progress of TKI in CML.

1. 引言

慢性粒细胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia, CML)是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性克隆性疾病，约占成人白血病15%~20%，全球年发病率约为(1.6~2)/10万，男性多于女性，在各年龄组均可发病，国内发病中位年龄较国外年轻[1] [2]。CML发病的关键机制是9号染色体和22号染色体相互易位形成费城染色体(Ph染色体)，导致BCR-ABL1融合基因形成，融合基因经转录、翻译形成BCR-ABL1融合蛋白[1] [2]。CML病程分为慢性期(Chronic Phase, CP)、加速期(Accelerated Phase, AP)和急变期(Blast Phase, BP)三个阶段。CML治疗应着重于慢性期早期，目前，CML-CP治疗首选酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKI)。以下就各种TKI药物在CML慢性期的治疗进展进行综述。

2. 第一代TKI

伊马替尼(Imatinib)是第一代酪氨酸激酶抑制剂，于2001年5月在美国上市，2002年4月在中国上市，是第一个美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗CML-CP患者的TKI [2] [3]。它通过竞争性抑制BCR-ABL1癌蛋白与ATP结合，有效抑制酪氨酸激酶活性，另外，它对血小板衍生生长因子受体(PGDFR)和C-KIT酪氨酸激酶也有抑制作用。根据国际合作研究组的数据，伊马替尼治疗5年的总生存率为90%~95%，5年无进展生存率为80%~90%，10年总生存率达82%~85% [3]-[5]。一项随机研究数据表明，与低剂量伊马替尼400 mg相比，高剂量伊马替尼800 mg能获得更高的反应率及更低的疾病进展率，但不良事件发生率也更高，3~4级血液学毒性在800 mg伊马替尼中更常见(58% vs. 31%, P = 0.0007)，最常见的是血液学毒性，故而不推荐高剂量伊马替尼作为初始治疗[1] [6]。伊马替尼常见的血液学不良反应包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等，非血液学不良反应包括体液潴留、腹泻、皮疹、疲劳、肝酶升高和肾小球滤过率下降等，罕见的不良反应如痴呆症[3] [7]。一项评价伊马替尼浓度与临床疗效和不良反应的研究中，血液学不良反应以贫血发生率最高(约57%)，非血液学不良反应以体液潴留(约47%)及腹泻(39%)相对多见，对于中度肾功能损害的患者，建议停用伊马替尼[7]。慢性疲劳(通常与肌肉骨骼疼痛和肌肉痉挛相关)是降低使用伊马替尼患者生活治疗的主要因素[2]。有研究认为，伊马替尼谷浓度与临床反应和不良反应密切相关[7]。但许多不良反应随着时间的推移或短暂停药后能逐渐缓解[1]。

对于年老及存在基础疾病的患者，一代TKI更具有安全性[1] [8] [9]。尽管伊马替尼已极大改善了患者的预后，但耐药及药物不良反应等问题仍存在[10]。在IRIS 研究中，约17%的患者在5年随访中对伊马替尼产生耐药性。对于伊马替尼一线治疗耐药或不耐受患者，推荐及时更换二代TKIs治疗[3] [11]。

3. 第二代TKI

目前已有伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼和尼罗替尼四种TKI获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于新诊断慢粒慢性期(CML-CP)的一线治疗[2]，由于缺乏中国新诊断慢粒慢性期患者达沙替尼、博苏替尼一线治疗相关数据，中国食品药品监督管理总局(CFDA)未批准达沙替尼、博苏替尼用于慢粒慢性期患者的一线治疗。2019年CFDA批准我国首个自主研发的酪氨酸激酶抑制剂氟马替用于新诊断的慢粒慢性期患者的一线治疗。

3.1. 达沙替尼

达沙替尼(Dasatinib)属于蛋白激酶抑制剂，体外效力是伊马替尼的300多倍[2]。它可以抑制BCR-ABL激酶和Src家族激酶以及许多其他选择性的致癌激酶[12]。2006年在美国上市，获得FDA批准用于CML患者的一线治疗以及伊马替尼耐药/不耐受的CML患者的治疗，2011年在国内获批上市。在一项前瞻性随机试验(DASCERN研究)中，低剂量达沙替尼即有良好的疗效及安全性，与伊马替尼相比，达沙替尼在早期能获得更快更深的分子学反应，并且向进展期转化的比例更低，可在一定程度上改善患者的预后，但其5年生存率与伊马替尼相似[2] [13] [14]。达沙替尼血液学不良反应为贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等，DASISION研究数据中，它的3~4级血液学不良事件较伊马替发生率高[1]；常见的非血液学不良事件包括感染、胸腔积液、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、外周水肿等[12]。据统计，达沙替尼发生胸腔积液的频率较其他TKI高[12]，它具有胸膜–肺毒性，可能诱发肺动脉高压，这是达沙替尼长期治疗可能危及生命的并发症，确诊了肺动脉高压的患者应永久停用达沙替尼[1] [2] [12]。

3.2. 尼洛替尼

尼洛替尼(Nilotinib)是伊马替尼的结构类似物，它在体外与BCR-ABL激酶上的ATP结合位点的亲和力是伊马替尼的30~50倍[2]。尼洛替尼2007年在美国上市，2009年在中国上市，和达沙替尼一样，它同样获得FDA批准用于CML患者的一线治疗以及伊马替尼耐药/不耐受的慢粒患者的治疗。在ENESTnd研究中[15]，较伊马替尼而言，尼洛替尼有更高的分子学缓解率、更低的疾病进展率或转化率和更低的慢粒相关死亡发生率。ENESTfreedom研究显示[16]，在接受尼洛替尼治疗的CML-CP患者中，长期维持无治疗缓解的比率较高，该结果支持尼洛替尼一线治疗尝试无治疗缓解的疗效及安全性。另外，一项荟萃分析中，Signorovitch等人在3项随机试验的基础上发现尼洛替尼比伊马替尼和达沙替尼疗效更佳[8]。尼洛替尼报告的不良事件主要为轻、中度，其中血液学不良反应主要为骨髓抑制，常见如血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等；非血液学不良事件主要为皮疹、头痛、肝功能异常、QT间期延长、血糖升高、血胆固醇水平升高、电解质紊乱等。ENESTnd研究的10年随访数据显示，接受尼洛替尼治疗的患者重度体液潴留较伊马替尼少见，心血管事件发生率较伊马替尼更高，并且尼洛替尼组血胆固醇和血糖升高较伊马替尼组明显，可能导致糖尿病和高脂血症风险增加，此观点在一项基于人群的全国队列研究中也被提及[1]-[3] [15] [17]。

3.3. 博苏替尼

博苏替尼(Bosutinib)是一种强效、靶向、双重Src/Abl酪氨酸激酶抑制剂，不仅可以抑制促进CML的BCR-ABL激酶，也可以抑制Src家族激酶[18]。它于2012年在美国上市，获批用于治疗对既往治疗方法耐药/不耐受的CML患者，目前尚未在国内上市。BYOND试验等已证实它对既往TKI治疗失败的费城染色体阳性的慢粒慢性期患者进行二线、三线和四线治疗的有效性及安全性，并且对除T315I和V299L外的大多数BCR-ABL1激酶突变有效[18]-[20]。博苏替尼的骨髓抑制通常发生在早期，多为轻中度，呈一过性，3/4级血液学不良反应多为血小板减少或中性粒细胞减少，常见非血液学不良反应中包括腹泻、恶心、皮疹、呕吐等[19] [20]。博苏替尼治疗中外周水肿和胸腔积液发生率较伊马替尼和达沙替尼低，而腹泻相对较多见，但通常是自限性的[2] [3] [19]。可以通过减量或暂时中断治疗来管理与博舒替尼治疗相关的不良事件，同时实现并维持细胞遗传学和分子学缓解[18] [19]。

3.4. 氟马替尼

氟马替尼(Flumatinib)是我国自主研发的二代TKI，于2019年11月26日获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，用于治疗费城染色体阳性的CML-CP成人患者。氟马替尼在伊马替尼基础上引入吡啶环代替苯环、导入三甲基，这使它与尼洛替尼和伊马替尼相比，对BCR-ABL1激酶有更高的选择性和效力，但其抑制c-Kit和PDGFR激酶活性的效力低于伊马替尼，对EGFR、VEGFR、c-Src或HER2激酶的磷酸化没有影响[21] [22]。且有体外研究表明，氟马替尼对突变的BCR-ABL1激酶(如V299L、F317L、F317I和M351T突变)具有高效效力[22]。在FESTnd研究中，氟马替尼表现出良好的疗效及安全性，相较伊马替尼而言，接受氟马替尼治疗的患者缓解率更高，能实现更深更快的分子学反应，一线使用可改善患者预后结局[23]。另外王建祥等人的一项多中心回顾性研究表明氟马替尼对在对其他TKI耐药或不耐受的患者的后线治疗中有效且安全[22]。氟马替尼相关不良事件主要为1级或2级，与伊马替尼有相似的血液学毒性，主要为骨髓抑制，以血小板减少最常见[23]。非血液学不良反应主要包括胃肠道反应、肝功能异常、电解质异常、心律失常、呼吸道感染等。相较于其他第二代TKI，氟马替尼治疗中水肿、四肢疼痛、皮疹及心血管事件相对更少见，而腹泻发生率相对较高，但总体较轻且持续时间[23]。

3.5. 拉多替尼

拉多替尼(Radotinib)是一种选择性的第二代TKI，于2012年获得韩国食品药品安全部(MFDS)的批准用于治疗耐药和(或)不耐受伊马替尼的CML-CP患者[24]。一项在韩国、印度和泰国的12个研究中心进行的II期临床试验结果提示，拉多替尼与其他二代TKI一样，能快速获得较深的分子学缓解，且其不良事件通常是一过性的，且可通过减量或中断治疗进行管理，血液学不良事件发生率较低，未观察到液体潴留、肺动脉高压及心血管事件[25]。一项跨国的多中心III期临床试验(RERISE研究[24])提示拉多替尼在治疗初诊的费城染色体阳性的CML-CP患者时达到完全细胞遗传学反应和主要分子学反应的比率优于伊马替尼，其最常报告的血液学不良反应为血小板减少和中性粒细胞减少，非血液学不良反应常见为皮疹、恶心、头痛、瘙痒。另外，有研究者对RERISE研究临床数据进行了剂量–疗效以及剂量–安全性关系分析，结果表明降低拉多替尼的初始剂量治疗可能会提高初诊CML-CP患者治疗的疗效和安全性[26]。

总而言之，第二代TKI一线治疗慢性粒细胞白血病能够获得更快更深的分子学反应[2] [27]，疾病进展风险更低，但第二代TKI相关的心血管血栓栓塞事件、糖脂代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应，需谨慎使用。第一代和第二代TKI的出现使CML的总生存率达到82%~95%，然而仍有大约20%~30%的患者最终对TKI产生耐药[4]。目前认为ABL激酶结构域突变是CML中TKI耐药的主要原因，其中最常见的是T315I突变，其发生率约为13%~16%，E255K和M351T突变占突变的9%~14% [4] [28]。第二代TKI一线治疗失败是现代CML治疗中一个具有挑战性的问题[27]。

4. 第三代TKI

4.1. 普纳替尼

普纳替尼(Ponatinib)具有高度的选择性和亲和力，对天然和突变型(包括T315I) BCR-ABL激酶具有强效活性，从而阻断白血病细胞的增殖和扩散[29] [30]。它于2012年在美国上市，是第一个获得FDA批准用于治疗既往TKI治疗耐药或不耐受的CML-CP患者的第三代TKI，尤其是合并T315I突变的患者[10] [28] [30]。目前普纳替尼国内已申报上市，尚未获批。PACE试验的临床研究及随访结果证实了普纳替尼对达沙替尼/尼洛替尼耐药或不耐受的患者的疗效及安全性[29] [31]。普纳替尼的常见的血液学不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等，非血液学不良反应主要包括高血压、头痛、皮疹、腹痛、皮肤干燥、便秘、关节痛、血栓、胰腺炎、肝毒性等[2] [29] [30]，普纳替尼心血管不良事件相对较多，在使用前应注意确定并控制心血管危险因素[1] [3] [29] [30]。一项前瞻性研究评估了普纳替尼起始剂量的获益风险比，在没有T315I突变的患者和耐药性较低的患者中，普纳替尼起始剂量为30 mg和15 mg也能获益，但OPTIC试验结果提供了一种新思路，它将起始剂量设置为45 mg，在BCR-ABL转录水平 ≤ 1%时调整为15 mg，结果显示该方法在极大限度提高了反应性的同时最大限度降低了毒性[29]。这表明通过个体化剂量调整方案，即使是接受高剂量治疗的患者，也有可能在实现深度分子反应的同时避免潜在心脏毒性[32]。

4.2. 奥雷巴替尼

奥雷巴替尼(Olverembatinib, HQP1351)是我国自主研发的第三代TKI，于2021年11月在中国获批上市，它能够与ATP竞争性结合BCR-ABL酪氨酸激酶区域，可有效抑制BCR-ABL酪氨酸激酶野生型及多种耐药突变型的活性，对ABL激酶活性具有剂量依赖性抑制作用[3] [33] [34]。临床上用于既往对伊马替尼和(或)第二代TKI耐药和(或)不耐受的CML患者，尤其是针对携带T315I突变的患者[33]。多项临床试验研究数据表明，奥雷巴替尼对BCR-ABL突变体具有高度活性，在TKI耐药的慢粒患者中表现出持续稳定的活性且耐受性良好[3] [33] [34]。奥雷巴替尼不良反应多为轻中度，常见的非血液学不良反应为皮肤色素沉着、肝酶升高、血胆红素升高、高脂血症、肌酸激酶升高、高血压等；3/4级不良事件多在血液系统，主要包括重度血小板减少、中性粒细胞减少、贫血[33] [34]。目前国内外许多相关试验正在进行中。

4.3. 阿西米尼

阿西米尼(Asciminib)是一种特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋(STAMP)的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，具有高选择性，对许多BCR-ABL1激酶点突变(包括T315I)具有活性[4] [10] [35] [36]。它于2021年在美国上市，被批准用于治疗接受≥2种TKI治疗后费城染色体阳性和T315I突变的成年CML患者，目前国内尚未批准上市。多项临床试验显示，阿西米尼在既往多次TKI耐药及突变的CML-CP患者中表现出良好的疗效、耐受性及安全性[11] [35]-[37]。ASCEND研究数据表明阿西米尼作为新诊断的CML-CP患者的一线治疗可产生高分子学应答率，具有极好的耐受性及安全性[38]。且有研究表明，与博舒替尼相比，阿西米尼具有更好的疗效、更深的分子学缓解率和安全性[37]。阿西米尼常见的血液学不良事件主要为血小板减少和中性粒细胞减少，治疗期间需注意监测；常见的非血液学不良事件为头痛、腹泻、高血压、恶心、疲劳等[37] [38]。需注意的是阿西米尼有胰腺毒性，监测血清脂肪酶和淀粉酶水平[37] [38]。目前许多相关试验同样正在进行中。

5. 其他在研TKI

除了上述药物，目前有几种BCR-ABL激酶抑制剂正在研发中，如PF-114、TGRX-678等。PF-114是第三代BCR-ABL激酶抑制剂普纳替尼的衍生物，在各项试验中，PF-114表现出高度选择性及良好的治疗效果，对野生型和突变型BCR-ABL激酶(如T315I等)具有出色的抑制活性，有可能成为CML患者治疗的候选药物[39] [40]。TGRX-678是一种新型变构抑制剂，专门针对ABL肉豆蔻酰口袋(STAMP)，具有高度靶向特异性和活性，已有I期临床试验(NCT05434312)表明了口服TGRX-678在耐药/难治性CML患者中的临床活性及良好的耐药性，包括普纳替尼或阿西米尼治疗失败的患者[41]。目前许多针对新型TKI治疗慢粒患者的进一步的临床试验正在进行中。

6. 小结

酪氨酸激酶抑制剂很大程度改善了慢性粒细胞白血病的自然病程，使大多数慢粒患者的生存期接近正常人，曾经致命的疾病变成了可控制的疾病。现如今，追求无治疗缓解、实现停药、正常生育、过上正常人的生活逐渐成为慢粒患者新的治疗目标。但随着TKI的广泛应用，耐药和突变等问题逐渐浮现。如何选择适当的TKI、转换TKI的时机、何时停药、停药后复发以及疾病管理与监测等是当前仍待解决的问题。当前大量临床试验正在开展，不断地有新型药物问世，期待更多的患者能实现无治疗缓解，实现停药。

NOTES

^*通讯作者。