摘要: 目的：对《妇科名家诊治PCOS临证经验》一书中的方药进行数据挖掘，分析其用药配伍规律，为多囊卵巢综合征的临床治疗提供新思路。方法：收集书中名家有效医案处方，建立处方数据库，使用Excel软件提取方药信息，采用R、SPSS Statistics等软件对多囊药物进行用药频次统计、性味归经统计及关联规则分析、聚类分析、复杂网络分析等。结果：1) 共纳入264张治疗多囊卵巢综合征有效处方，涉及中药258味，其中使用频次 > 40次的中药共28味，出现频次最高的单味药为当归(177次)，高频药物有当归、菟丝子、香附、茯苓、川芎、熟地黄等；2) 药物四气以温、平、微寒为主，五味以甘、辛、苦为主，归经以肝、脾、肾为主；3) 关联规则显示，当归配伍熟地为最常用药对；聚类分析得出3个基础处方。结论：全国妇科名家治疗多囊卵巢综合征以补益肝肾、活血祛瘀、健脾化痰为总则，多用补益药、活血药和祛湿化痰药。
Abstract: Objective: To mine prescription data from the book Clinical Experience of Gynecologists in Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome and analyze its drug compatibility, so as to provide new ideas for clinical treatment of polycystic ovary syndrome. Methods: Effective prescriptions in books were collected, prescription database was established, prescription information was extracted by Excel software, and statistics of drug frequency, sex and taste normalization, association rule analysis, cluster analysis and complex network analysis of multi-capsule drugs were performed by R and SPSS Statistics software. Results: 1) A total of 264 effective prescriptions were included in the treatment of polycystic ovary syndrome, involving 258 flavors of TCM, among which 28 flavors of TCM were used more than 40 times, the most frequent single drug was Angelica sinensis (177 times), and the high-frequency drugs were Angelica sinensis, Cuscuta seed, Xiangfu, poria, ligusticum Chuanensis, Rehmannia radix; 2) The four qi of medicine are mainly warm, flat and slightly cold, the five taste are mainly sweet, xin and bitter, and the normalization of meridian is mainly liver, spleen and kidney; 3) Association rules showed that Angelica sinensis with Rehmannia radix was the most commonly used pair of medicines. Three basic prescriptions were obtained by cluster analysis. Conclusion: National gynecologists treat polycystic ovary syndrome by the general principles of tonifying liver and kidney, promoting blood circulation and removing blood stasis, invigorating spleen and eliminating phlegm, and most of them use tonic herbs, blood-activating herbs, and dampness-eliminating and phlegm-resolving herbs.
1. 引言
多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome, PCOS)是现今妇产科生殖内分泌领域的常见病、疑难病，临床特征多见月经不调、排卵障碍性不孕、卵巢多囊样改变、多毛、痤疮等，发病机制复杂多样，发病率高且呈上升趋势[1]，据统计，世界PCOS的患病率在育龄期女性中占5%~10%，中国PCOS导致不孕的患病率在7%~10% [2]。因PCOS的病因尚不明确及临床的异质性，其诊断标准与治疗方案仍是临床工作的重点与难点。多项Meta分析和运用研究表明[3] [4]，中医药治疗多囊卵巢综合征可显著改善中医证候，降低性激素水平，提高妊娠率，但治疗方式、用药选择不尽相同。本项研究以全国中医十大妇科流派共同编著的《妇科名家诊治PCOS临证经验》为研究对象，旨在深度挖掘、整理总结中医药治疗PCOS的用药规律，为临床治疗提供参考。
《妇科名家诊治PCOS临证经验》一书，是专论多囊卵巢综合征的第一部专著，具有较高的实用性，也具有一定的科学性和权威性。该书编者融全国中医妇科之精英，由全国各地中医妇科名家、全国第1~5批名老中医药学术继承指导老师、国家教育部重点学科及国家中医药管理局重点学科带头人80余人形成的临床名师医学群体编撰而成，每位师者都将自己诊治多囊卵巢综合征的经验心悟解囊而出，集齐众多临床疗效显著的医案处方，体现了中医学原创思维和治疗优势。本课题组前期已对本书进行过简单的数据挖掘，但由于挖掘工具的丰富及更新，书中更全面、更多有价值的PCOS临证经验有待被进一步挖掘和呈现，本研究收集书中妇科名家治疗PCOS的有效处方，精选纳排标准，采用Excel、SPSS Molder、SPSS Statistics 26、R语言等软件对妇科名家诊治多囊卵巢综合征临证经验进行全面、准确的数据挖掘，探讨全国妇科名家治疗PCOS的用药特色及规律，以期为临床研究提供更多有价值的参考依据，丰富和发展中医药治疗PCOS的经验。
2. 资料与方法
2.1. 处方来源与筛选
《妇科名家诊治PCOS临证经验》一书所涉及的处方均为全国妇科名家有效治疗PCOS的临床医案处方，对所有处方进行纳排筛选，选取符合条件的有效处方264例。
2.2. 纳入标准
① 采用中药内服(散剂、汤剂、颗粒剂)治疗，复诊及随访显示处方用之有效；② 符合多囊诊断标准且处方用药记录完整；③ 医案涉及多次复诊而对一诊方药进行加减，均选取一诊处方方药。
2.3. 文献排除标准
① 外用中药处方；② 信息不完全，或未按规定用药的病案；③ 多次复诊的中药处方，排除一诊之外的其他处方。
2.4. 数据规范化处理
依据《中华人民共和国药典》及《中华本草》对中药名称进行规范，如“坤草”规范为“益母草”；“芍药”规范为“白芍”；参照《中华人民共和国药典》及《中药学》对中药的性味归经及功效类别进行规范。
2.5. 数据录入与分析
将符合筛选要求的药物数据进行规范处理后，录入Excel 2019软件并建立全国妇科名家有效治疗PCOS原始处方药物数据库，并进行性味归经分析。运用R 4.1.2软件的itemFrequency函数进行高频药物统计。运用SPSS Molder软件，以Apriori函数建立关联规则。采用SPSS Statistics 26软件对使用频次 > 40的高频核心药物进行聚类分析，对使用频次 > 24的中药进行关联规则可视化展示。以上过程均采用双人录入的方式将上述指标输入并校对，以确保药物数据的准确性及有效性，如出现两人录入数据不一致的情况，则对照原始数据资料进行核查并修正。
3. 结果
3.1. 用药频次分布
全国妇科名家有效治疗PCOS的原始处方药物数据库有处方264张，共涉及中药258味，累计使用总频次为3628次。按降序的排列方式对高频中药频次进行统计，使用频次 > 40次的高频中药有当归(177次)、菟丝子(137次)、香附(121次)、茯苓(109次)、川芎(101次)、熟地黄(100次)等共28味，累计使用频次为2176次，详见表1。
对治疗PCOS的核心药物进行功效分类，占比最高的药物类别分别为补虚药(27.95%)、活血化瘀药(12.51%)、祛湿化痰药(6.62%)，其余依次为理气药(5.26%)、清热药(4.44%)、解表药(1.65%)、收涩药(1.54%)，见下图1。
Table 1. Analysis of the frequency of Chinese medicine use (>40 times)
表1. 中药使用频次(>40次)分析
序号 |
药物 |
频次 |
频率 |
序号 |
药物 |
频次 |
频率 |
1 |
当归 |
177 |
67.05% |
15 |
益母草 |
70 |
26.52% |
2 |
菟丝子 |
137 |
51.89% |
16 |
白术 |
69 |
26.14% |
3 |
香附 |
121 |
45.83% |
17 |
赤芍 |
65 |
24.62% |
4 |
茯苓 |
109 |
41.29% |
18 |
山药 |
64 |
24.24% |
5 |
川芎 |
101 |
38.26% |
19 |
续断 |
61 |
23.11% |
6 |
熟地黄 |
100 |
37.88% |
20 |
柴胡 |
60 |
22.73% |
7 |
甘草 |
99 |
37.50% |
21 |
山茱萸 |
56 |
21.21% |
8 |
白芍 |
97 |
36.74% |
22 |
苍术 |
55 |
20.83% |
9 |
牛膝 |
85 |
32.20% |
23 |
巴戟天 |
53 |
20.08% |
10 |
枸杞子 |
82 |
31.06% |
24 |
地黄 |
52 |
19.70% |
11 |
半夏 |
76 |
28.79% |
25 |
牡丹皮 |
44 |
16.67% |
12 |
淫羊藿 |
75 |
28.41% |
26 |
红花 |
43 |
16.29% |
13 |
丹参 |
71 |
26.89% |
27 |
桃仁 |
43 |
16.29% |
14 |
陈皮 |
70 |
26.52% |
28 |
泽兰 |
41 |
15.53% |
Figure 1. High-frequency drug classification
图1. 高频药物分类
3.2. 药物性味归经
对258味中药的药物属性进行分析，药性总频次为3627次，药味总频次为6213次，归经总频次为9448次。药性以温性(1185次，32.66%)、平性(996次，27.45%)和微寒性(567次，15.63%)为主，药味以甘味(1911次，52.67%)、辛味(1709次，47.11%)和苦味(1431次，39.44%)使用较多；归经以肝经(2541次，70.04%)、脾经(1704次，46.97%)和肾经(1551次，42.75%)为主，见表2~4。
Table 2. Distribution of drug properties of 258 flavors for the treatment of PCOS
表2. 258味治疗PCOS药物药性分布
中药药性 |
频次 |
用药频率 |
温 |
1185 |
32.66% |
平 |
996 |
27.45% |
微寒 |
567 |
15.63% |
微温 |
396 |
10.92% |
寒 |
320 |
8.82% |
凉 |
109 |
3.00% |
热 |
54 |
1.49% |
Table 3. Distribution of drug flavors of 258 flavors for the treatment of PCOS
表3. 258味治疗PCOS药物药味分布
中药药味 |
频次 |
用药频率 |
甘 |
1911 |
52.67% |
辛 |
1709 |
47.11% |
苦 |
1431 |
39.44% |
酸 |
369 |
10.17% |
咸 |
184 |
5.07% |
微苦 |
163 |
4.49% |
淡 |
154 |
4.24% |
涩 |
134 |
3.69% |
微甘 |
124 |
3.42% |
微辛 |
34 |
0.94% |
Table 4. Distribution of drug meridional of 258 flavors for the treatment of PCOS
表4. 258味治疗PCOS药物归经分布
中药归经 |
频次 |
用药频率 |
肝 |
2541 |
70.04% |
脾 |
1704 |
46.97% |
肾 |
1551 |
42.75% |
心 |
1143 |
31.50% |
肺 |
1000 |
27.56% |
胃 |
678 |
18.69% |
胆 |
262 |
7.22% |
膀胱 |
194 |
5.35% |
大肠 |
142 |
3.91% |
三焦 |
142 |
3.91% |
小肠 |
70 |
1.93% |
心包 |
21 |
0.58% |
3.3. 关联规则分析
在SPSS Molder软件Apriori版块中，设定最小支持度、最小置信度分别为10%、80%，最大前项数与后项均为1进行高频中药常用药对潜在关联规则分析，提取二阶药对关联规则12条，二阶关联规则挖掘2个药物之间的频繁项集，规则置信度均大于80%，10项规则提升度均大于1。当归–熟地黄是二阶关联规则中支持度最高的项集，支持度、置信度分别为37.88%、84%，见表5。
Table 5. Analysis of second-order association rules
表5. 二阶关联规则分析
后项 |
前项 |
支持度百分比(%) |
置信度百分比(%) |
提升度 |
当归 |
熟地黄 |
37.88 |
84.00 |
1.26 |
当归 |
川芎 |
37.50 |
90.00 |
1.35 |
当归 |
白芍 |
36.36 |
80.21 |
1.20 |
菟丝子 |
枸杞子 |
31.06 |
84.15 |
1.62 |
茯苓 |
陈皮 |
26.52 |
85.71 |
2.10 |
当归 |
益母草 |
25.76 |
89.71 |
1.35 |
当归 |
柴胡 |
22.73 |
83.33 |
1.25 |
茯苓 |
苍术 |
20.83 |
83.64 |
2.04 |
当归 |
桃仁 |
16.29 |
86.05 |
1.29 |
当归 |
红花 |
16.29 |
93.02 |
1.40 |
半夏 |
胆南星 |
12.5 |
84.85 |
2.95 |
菟丝子 |
覆盆子 |
12.5 |
96.97 |
1.87 |
3.4. 关联规则可视化
对使用频次 > 24的中药进行关联规则可视化分析，用网状图进行展示。网状图中药物之间连线表示置信度，颜色深浅表示提升度，连线颜色越深，说明在关联规则项集中出现次数多。由图2可推断当归和菟丝子、当归和香附等常用药对配伍关联规则。
Figure 2. Network diagram of association rules (use frequency > 24 times)
图2. 关联规则网状图(使用频次 > 24次)
3.5. 聚类分析
通过SPSS 26.0软件对提取的264张方剂中所用频次 > 40次的高频中药进行聚类分析，采用系统聚类法中二分类变量资料的Ochiai算法，生成树状聚类图，见图3。纵轴表示相应中药变量，横轴表示中药之间的距离。图示代表中药之间的同质性，距离越短，表示同质性越高。结合中医理论与方剂配伍原则进行筛选，分析数据后最终得到3个治疗PCOS的核心药物聚类方剂，见表6。
Figure 3. Tree diagram of core drug cluster analysis
图3. 核心药物聚类分析树状图
Table 6. Cluster of core drugs for the treatment of PCOS
表6. 治疗PCOS核心药物聚类
序号 |
药物 |
功效 |
C1 |
红花、桃仁、牛膝、赤芍、当归、川芎、益母草、泽兰、丹参 |
活血祛瘀、调经止痛 |
C2 |
地黄、牡丹皮、柴胡、淫羊藿、巴戟天、菟丝子、枸杞子、熟地黄、山药、山茱萸、白芍 |
补益肝肾、疏肝养血 |
C3 |
半夏、陈皮、茯苓、苍术、香附、甘草、白术、续断 |
健脾益气、燥湿化痰 |
4. 讨论
PCOS是一种环境与遗传共同参与的多基因相关疾病，其临床主要特征为稀发排卵或无排卵、临床或生化高雄激素及卵巢多囊改变(PCOS)等[5]，临床表现呈多态性的综合征，其病理生理变化涉及范围广，不但涉及生殖健康问题，还涉及神经、内分泌、代谢及肿瘤发生等其他问题。
中医学尚无PCOS病名，根据其临床表现可属于“不孕”、“闭经”、“癥瘕”、“月经后期”、“月经过少”等范畴[6]。大多学者在传统医学理论的基础上，通过实验及临床研究，对PCOS的中医病因病机进行了有益的探索，虽各家意见不尽相同，但从大量文献得知各大医家多以肾、肝、脾三脏脏腑功能失调论治，痰湿、瘀血为主要致病因素[7]-[9]，这与韩氏妇科对多囊卵巢综合征的认识(认为以肾虚血瘀为主要发病病机)有相同之处，韩氏妇科早在20世纪八十年代创新性提出了“肝肾同源、乙癸同源、精血互生”的学说，至今仍对妇科影响深远，而PCOS的发生进展机制也不例外，PCOS患者临床以月经稀发甚至经水闭止不行、稀发排卵或无排卵、高雄激素血症等为主要临床症候，经水的周而复始、卵泡的生长与排出均依赖于肾精的充盈，精满则自溢乃发为月经，卵泡的发育依赖于阴精的滋养而发为有形之精，其排出亦有赖于肾阳的温煦与鼓舞，若先天禀赋不足，精血亏虚，或母体高雄环境造成胎源性的因素，均会导致月经稀发或闭经，卵泡发育不良或无排卵或高雄激素表现。故韩氏认为PCOS的发生以肾虚为本，疾病日久不愈，而形成瘀滞之征，肝为女子之先天，肝藏血主疏泄，女子以气为百病之长，一生经孕产乳数伤于血，均与血密切相关，故PCOS的发生主要则在于肝肾二脏，且与后天之脾胃为再生之源。本研究结果显示，补虚药、活血化瘀药和祛湿化痰药为高频药物，符合韩氏妇科对PCOS的辨证立论，亦符合韩氏经验方–补肾活血方的潜方组成，为临床的广泛应用提供充分的理论依据，更为广大妇科医生对PCOS的临床治疗提供治疗思路。
通过对数据库内中药的四气五味归经进行分析，可以发现PCOS的用药以温性为主，其次为平、微寒；五味以甘味为主，其次为辛、苦为主，从结果分析提示对于PCOS的治疗药物药性的选择多以甘温为主，甘味具有能补、能缓的特性，有较好的补虚作用[10]，可补益肾气，顺应PCOS肾虚为本的病机[11]。从药物归经来看，治疗多囊的药物以肾、肝、脾为主，说明本病的辨证论治多以肾肝脾为主立论，这与临床的诊治思路相吻合。正如《女科经纶》中云：“妇人以血为海，妇人从于人，凡事不得专行，每多忧思忿怒，郁气居多”；清代叶天士在《临证指南医案》中提到：“女子以肝为先天”，提示肝对女性及妇科月经病的重要性。肝气郁结、气机不畅，进而导致痰湿、瘀血等病理产物的形成，继而引起月经不调[12]。肾精肾气主宰着天癸的至与竭，影响胞中血气亏盈，在PCOS的发生中起着主导作用；脾为后天之本，脾虚运化无权，痰湿内阻，凝滞胞宫胞脉，亦为本病的重要病机。
通过关联规则分析发现，关联强度最高的药对组合共有12种，置信度越高，反映出的预测关联规则准确度越高。结果显示，当归–熟地药对的支持度最高，提示其可以作为治疗PCOS组方的基本药对，当归、熟地配伍具有较好的补益肝肾精血的作用；其次是当归–川芎、当归–白芍等药物配伍，这些药物体现了补肾活血的治则。
聚类分析可以通过不同算法对所有药物进行分类，使得类似药物的同质性最大化以及类与类之间的异质性最大化。不同聚类方式得出的聚类结果类似，则可初步推断出用药基础处方、常用药对、药物组合。本研究得出3个基础处方，分别为C1：红花、桃仁、牛膝、赤芍、当归、川芎、益母草、泽兰、丹参；C2：地黄、牡丹皮、柴胡、淫羊藿、巴戟天、菟丝子、枸杞子、熟地黄、山药、山茱萸、白芍；C3：半夏、陈皮、茯苓、苍术、香附、甘草、白术、续断。C1组合以活血祛瘀为主，陈怡然等[13]用加味芎归二陈汤联合五积散治疗痰湿型PCOS，患者PSV、PI水平升高，RI水平降低，方中的活血药物能改善卵巢的血液循环，从卵巢的形态及功能状态上对卵巢进行调节，能对血管进行软化，从而加速机体血流速度，由此可见，活血化瘀药物可明显改善PCOS的病理状态；C2组合以补益肝肾为主，正如国医大师夏桂成指出[14]，PCOS的根本病机为“肾阴不足，癸水亏乏”，日久则“阴损及阳，痰浊蕴阻”，治疗时以滋养肾阴癸水为基础，维持阴阳消长的动态平衡。C3组合以健脾化痰为主，冯路等[15]收集了相关学者整理的临床PCOS的证型数据，发现痰湿证型是PCOS的临床常见高发证型，有学者发现[16]，PCOS痰湿证患者存在内分泌及代谢指标的异常变化，痰湿型PCOS患者较一般女性更易出现代谢异常，高胰岛素水平、高胰岛素抵抗是痰湿型PCOS患者的主要临床特征，因此健脾化痰药物的使用亦尤为重要。
综上所述，本研究通过数据挖掘方法从不同层面分析了PCOS的用药配伍规律，以期为临床治疗PCOS提供经验指导。
基金项目
黑龙江省自然科学基金项目联合引导项目(LH2023H060)。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。