1. 引言
随着生活节奏的加快、压力增大我国抑郁症人群逐年增多，发病率也逐年攀升，抑郁症被称为“21世纪流行病”，2030年抑郁症将成为全球疾病负担最大的疾病[1]。成人抑郁障碍终生患病率为6.8%，其中抑郁症为3.4%，我国目前患抑郁症人数9500万，每年大约有28万人自杀。抑郁症具有高发病率和高复发率的特点，目前抑郁症仍然以药物治疗为主[2]-[4]。帕罗西汀为临床常用的5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药，在抑郁障碍的治疗中为A级推荐药物，临床上的应用也较为广泛[5]，临床用于治疗各种类型的抑郁症、强迫性神经症、伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍、社交恐怖症、社交焦虑症。由于帕罗西汀在体内主要经CYP2D6代谢[6]，其疗效和不良反应与血药浓度存在明显的相关性，而血药浓度在患者人群中存在一定的个体差异。个体化用药是药物治疗的量体裁衣，血药浓度过低疗效不佳，血药浓度过高则会引起肝肾损伤及毒副反应的发生，陈金山等的临床研究中44例正常使用帕罗西汀的患者中有2例无效，同时也有24%的不良反应发生率[7]。因此在临床实践中很有必要进行血药浓度监测进而指导个体化用药[8] [9]，特别是帕罗西汀这类非线性代谢的药物。本研究通过272例抑郁症患者使用帕罗西汀后，经过血药浓度检测结合临床疗效观察，制定我院帕罗西汀治疗抑郁症患者的给药参考区间。欧洲神经精神药理学与药物精神病学协会(AGNP)强烈推荐对帕罗西汀进行血药浓度监测，目前国内帕罗西汀治疗参考范围采用AGNP的参考数据[10]，但大多患者在正常用法用量下帕罗西汀血药浓度超出治疗范围现象[11]。由此我们思考，西方人群生活习惯、生长环境及文化习俗与我国存在差异，AGNP的参考数据是否完全适用于我们东方人还有待研究与论证。本研究以我们收治住院的世居西南地区东方人群数据为基础，探讨适合我院帕罗西汀血药浓度的参考范围，为临床实践提供参考。
2. 资料与方法
2.1. 资料来源
选取2021年1月至2023年12月我院的住院患者。纳入标准：符合《国际疾病分类》(第10版)的诊断标准，明确诊断为抑郁症；严格遵医嘱服用帕罗西汀 > 14 d；无严重躯体合并症；服药期间肝、肾功能正常者，研究期间未接受透析、利尿等显著影响药物消除的治疗。排除标准：所监测浓度非稳态谷浓度；服用过量抗抑郁药物致中毒的；服用药物种类过多；患者资料不完整，如人口统计学资料不全、服药剂量不明确；合并重大、慢性疾病者。本研究经我院伦理委员会审核批准并同意(编号：KY2023-06)。
2.2. 药品、试剂及仪器
2.2.1. 药品
帕罗西汀片(规格：20 mg × 14片，每片含帕罗西汀20 mg，批号：5001621035、5001623087，浙江华海药业股份有限)。
2.2.2. 试剂
乙腈、甲醇(色谱纯，赛默飞世尔科技公司)。
2.2.3. 仪器
全自动二维液相色谱仪(型号：FLC-2701，湖南德米特仪器有限公司)。
2.3. 方法
2.3.1. 给药方法
患者均给予帕罗西汀(规格：20 mg × 14片)，给药剂量为10~60 mg/d，疗程为14~35 d。收集患者性别、年龄、日给药剂量、给药时间、联合用药(无/有)和不良反应情况。
2.3.2. 不良反应评估
帕罗西汀主要的不良反应为：失眠、焦虑、口干、大便干、恶心、呕吐、出汗、食欲减退，头晕、头痛、乏力、困倦、视物模糊、复视等。本研究采用TESS (副反应)评分量表，对患者服用帕罗西汀后进行不良反应的评估，分数 ≥ 1视为发生不良反应。
2.3.3. 帕罗西汀血药浓度测定
选取严格遵医嘱服用帕罗西汀 > 14 d的住院患者(此时测定的血药浓度为稳态血药浓度)，在早晨6时左右，采用肝素抗凝采血管采血。3000 r/min，离心8 min，取上清液400 μL于2 mL离心管中，加入乙腈和甲醇配制的沉淀剂1000 μL，涡旋40 s，14,000 r/min，离心10 min，吸取上清液500 μL于96孔深孔板进行全自动二维液相色谱仪(FLC-2701)检测分析。色谱柱为SCBC18分析柱(4.6 mm × 125 mm, 5 μm)，流动相为CAA-1D流动相，流速为1.2 mL/min，柱温为45℃，进样量为500 μL，分析时间为8.0 min。每位患者采血一次，少数住院周期长有多次采血史的患者以最后一次采血所测数据为准。
2.4. 统计学方法
采用SPSSV24.0统计分析处理和Excel软件进行数据处理分析，对服从正态分布的数据用t检验和单因素ANOVA进行统计，若不符合正态分布则采用非参数检验，P < 0.05说明组间差异具有统计学意义。帕罗西汀血药浓度参考区间统计计算，使用正态分布法(若数据符合正态分布)或百分位数法P2.5~P97.5)。
3. 结果
3.1. 一般资料与帕罗西汀血药浓度参考区间
共收集了272例患者，其中，服药剂量为30 mg/d、40 mg/d的分别有87、185例，男性、女性分别为71、201例。经检验，男女组患者血药浓度的分布不符合正态分布，故采用百分位数法(P2.5~P97.5)计算，初步得到帕罗西汀稳态血药浓度参考区间分别为，男性：28.91~104.0 ng/mL、女性：33.46~124.39 ng/mL。
3.2. 不同年龄、民族、联合用药、性别间患者帕罗西汀血药浓度的差异
在相同日给药剂量下不同年龄分组采用非参数检验2个独立样本分析、不同民族分组采用非参数检验K个独立样本秩和检验、不同联合用药组采用单因素ANOVA分析进行统计学分析，结果显示各组间患者帕罗西汀血药浓度的差异均无统计学意义(P > 0.05)。结果详见表1~3。
Table 1. Comparison of steady-state plasma concentration differences between different ages at dosage groups of paroxetine 40 mg/d and 30 mg/d (M (P25, P75))
表1. 帕罗西汀40 mg/d、30 mg/d给药剂量组不同年龄稳态血药浓度差异比较(M (P25, P75))
|
40 mg/d |
30 mg/d |
|
病例数(n) |
稳态血药浓度ng/mL |
Z |
P |
病例数(n) |
稳态血药浓度ng/mL |
Z |
P |
<60岁中位数(四分位) |
32 |
120.41 (86.37, 165.88) |
−1.241 |
0.214 |
31 |
79.96 (54.84, 105.12) |
−1.152 |
0.249 |
≥60岁中位数(四分位) |
153 |
142.10 (92.44, 196.43) |
56 |
94.03 (56.76, 148.29) |
Table 2. Comparison of steady-state plasma concentration differences between ethnic groups for paroxetine 40 mg/d and 30 mg/d dosage groups (M (P25, P75))
表2. 帕罗西汀40 mg/d、30 mg/d给药剂量组不同民族稳态血药浓度差异比较(M (P25, P75))
|
40 mg/d |
30 mg/d |
|
病例数(n) |
稳态血药浓度ng/mL |
H |
P |
病例数(n) |
稳态血药浓度ng/mL |
H |
P |
汉族中位数(四分位) |
88 |
124.53 (88.21, 179.49) |
1.055 |
0.778 |
39 |
81.41 (56.76, 124.48) |
1.694 |
0.785 |
白族中位数(四分位) |
58 |
111.27 (84.68, 171.70) |
25 |
94.03 (68.22, 136.11) |
彝族中位数(四分位) |
22 |
123.85 (84.84, 183.72) |
15 |
84.99 (54.39, 110.01) |
注：本表仅统计了汉族、白族、彝族，其他民族例数较少未纳入统计。
Table 3. Comparison of steady-state plasma concentration differences with different combined medications in paroxetine 40 mg/d and 30 mg/d dosage groups (
)
表3. 帕罗西汀40 mg/d、30 mg/d给药剂量组不同联合用药稳态血药浓度差异比较(
)
|
40 mg/d |
|
30 mg/d |
|
病例数(n) |
稳态血药浓度ng/mL (
) |
F |
P |
病例数(n) |
稳态血药浓度ng/mL (
) |
F |
P |
未联合用药 |
118 |
139.61 ± 69.25 |
0.012 |
0.988 |
67 |
99.63 ± 56.66 |
0.156 |
0.856 |
联合富马酸喹硫平 |
43 |
141.19 ± 72.75 |
13 |
92.10 ± 53.18 |
联合奥氮平 |
21 |
141.63 ± 80.64 |
5 |
89.59 ± 55.63 |
注：本表仅统计了联合用药病例数较高的富马酸喹硫平和奥氮平，其他药物的联合因病例数较少未纳入统计。(本研究中，奥氮平的剂量为2.5 mg/d和5 mg/d，富马酸喹硫平的剂量为25 mg/d、50 mg/d。奥氮平片(规格：10 mg × 7片，江苏豪森药业集团有限公司)，富马酸喹硫平片(规格：25 mg × 28片，湖南洞庭药业股份有限公司))。
相同日给药剂量下性别分组采用非参数检验2个独立样本分析，结果显示性别间的血药浓度是有差异的，30 mg/d和40 mg/d给药剂量下男性与女性的差异有统计学意义P < 0.05，数据统计结果详见表4。
Table 4. Comparison of steady-state plasma concentrations of paroxetine 40 mg/d and 30 mg/d dosing groups in different genders (M (P25, P75))
表4. 帕罗西汀40 mg/d、30 mg/d给药剂量组不同性别稳态血药浓度差异性比较(M (P25, P75))
|
40 mg/d |
30 mg/d |
|
病例数(n) |
稳态血药浓度ng/mL |
Z |
P |
病例数(n) |
稳态血药浓度ng/mL |
Z |
P |
男性中位数(四分位) |
55 |
99.98 (68.68, 134.63) |
−3.770 |
<0.001 |
16 |
63.30 (47.13, 78.45) |
−3.101 |
0.002 |
女性中位数(四分位) |
130 |
130.42 (95.40, 187.34) |
71 |
94.03 (62.34, 124.12) |
3.3. 不良反应发生情况统计
本研究按照不同的影响因素分别对不良反应发生的病例数、不良反应的发生率进行统计，统计结果详见表5。不良反应发生率较高的情况分别是联合用药和年龄大于60岁，发生率均在50%左右。
Table 5. Statistical comparison of adverse effects of different influencing factors in paroxetine 40 mg/d and 30 mg/d administration dose groups
表5. 帕罗西汀40 mg/d、30 mg/d给药剂量组不同影响因素不良反应情况统计比较
|
40 mg/d |
30 mg/d |
|
病例数(n) |
发生不良反应例数 |
不良反应 发生率 |
病例数(n) |
发生不良反应 例数 |
不良反应 发生率 |
病例 |
185 |
62 |
33.51% |
87 |
27 |
31.03% |
男性 |
55 |
17 |
30.91% |
16 |
5 |
31.25% |
女性 |
130 |
45 |
34.62% |
71 |
22 |
30.99% |
未联合用药 |
118 |
30 |
25.42% |
67 |
17 |
25.37% |
联合用药 |
64 |
32 |
50.00% |
18 |
10 |
55.56% |
汉族 |
88 |
28 |
31.82% |
39 |
12 |
30.77% |
白族 |
58 |
23 |
39.66% |
25 |
8 |
32.00% |
彝族 |
22 |
5 |
22.73% |
15 |
3 |
20.00% |
≥60岁 |
32 |
16 |
50.00% |
31 |
15 |
48.39% |
<60岁 |
153 |
46 |
30.07% |
56 |
12 |
21.43% |
4. 讨论
我国药物治疗作为抑郁症的主要治疗手段，在用药时确保最佳疗效的同时更要做到安全用药。帕罗西汀在治疗抑郁症时作为A级推荐药物，但帕罗西汀血药浓度与剂量呈非线性关系，其血药浓度在患者人群中个体差异较大。本课题组的数据也证明了帕罗西汀血药浓度个体差异大，特别是在性别上差别较大，30 mg/d的给药剂量下就体现出了差异，男性患者血药浓度中位数63.30 ng/mL低于女性患者94.03 ng/mL，P < 0.05。当给药剂量提高到40 mg/d差异就尤为显著了，40 mg/d的给药剂量下男性的血药浓度中位数99.98 ng/mL低于女性患者的130.42 ng/mL，P < 0.05。本研究结果显示女性患者在服用帕罗西汀后的血药浓度高于男性，这与胡晋卿等也指出女性患者在服用抗抑郁药后的浓度可能高于男性的研究结论有相似之处[12]，帕罗西汀血药浓度在性别上具有显著差异。从收集到的数据也可以看到，女性患者病例数远超男性患者，也验证了女性患抑郁症的比例远大于男性，这与杨加辉等人的研究结果相似[13]。女性在相同给药剂量条件下，其平均稳态血药浓度高于男性，可能与性别在药物代谢过程中的生理差异有关，如体内脂肪含量、激素水平等因素影响药物的分布与清除[14]。因此，在临床使用帕罗西汀时，建议考虑性别差异对用药的影响。
此外，本研究还探讨了其他影响因素，如年龄(60岁以上及以下)、不同民族及联合用药等，但未发现这些因素在稳态血药浓度上存在统计学显著差异。一般普遍认为60岁以上老年人可能因肝肾功能出现不同程度衰退，药物代谢能力减弱，药物清除率下降，导致血药浓度偏高。虽然在本研究中年龄的差异上没有体现出统计学意义，但是从血药浓度的中位数上来看相同给药剂量下60岁以上的患者的血药浓度有高于60岁以下患者的趋势。30 mg/d的给药剂量，60岁以上和60岁以下的血药浓度中位数分别为94.03 ng/mL，79.96 ng/mL；40 mg/d的给药剂量，60岁以上和60岁以下的血药浓度中位数分别为142.10 ng/mL，120.41 ng/mL；据此，我们建议老年人用药需从小剂量开始。联合用药、民族不同上无论从数值上还是统计学上均未体现出有差异，则需要更为广泛地收集病例深入分析研究，逐步实现精准化个体用药。
帕罗西汀在治疗抑郁症时具有显著的优势，具有良好的抗抑郁效果、广泛的适用范围以及对肝肾功能和心脏影响小等特点。然而，它也存在一些不良反应，在用药初期，患者可能会出现失眠、焦虑、口干、大便干、恶心、呕吐、食欲减退，头晕、头痛、乏力、困倦、视物模糊、复视等不良反应，这些反应也通常出现在治疗的初期，停药后消失[8]。本研究对各个分组类别进行了不良反应发生率的统计，从给药剂量上看，30 mg/d、40 mg/d不良反应的发生率均在30%左右。性别上的不良反应发生率差别不大。在统计的汉族、白族和彝族三个民族间白族的不良反应发生率略高于汉族和彝族。说明帕罗西汀在不同民族的患者的不良反应的发生上存在差异，不同民族饮食习惯的不同可能会导致肠道微生物的差异，从而影响帕罗西汀用药效果及不良反应的发生[15]。但需要观察更多的病例来分析。在联合用药和年龄上则体现出了较大的不良反应的差异，联合用药和年龄60岁以上两个因素上不良反应的发生率均在50%左右。这提示临床用药需要考虑年龄、联合用药等因素对患者发生不良反应的影响。
AGNP2011 [16]版指南和2017 [17]版指南中，帕罗西汀血药浓度参考范围分别是30~120 ng/mL警戒浓度阈值为240 ng/mL；20~65 ng/mL，警戒浓度阈值为120 ng/mL。帕罗西汀治疗不同疾病时使用剂量有所不同，本研究主要考察其治疗抑郁症时的血药浓度影响因素，排除了发生不良反应的病例数，初步得到我院帕罗西汀稳态血药浓度参考区间为，男性参考区间：28.91~104.0 ng/mL、女性参考区间：33.46~124.39 ng/mL。此参考区间上限较高，可能与病例中隐匿性的存在抑郁症合并了其他疾病，致使用药剂量比单纯性抑郁症较大有关，加之本研究的病例数略有不足，另外指南中参考范围是欧洲发布的其研究对象与人群或许会与我们东方人群有所差异，因此后续仍需扩大样本量进一步验证。普遍认为帕罗西汀在临床使用中安全性较高、临床效果好，本研究统计得到的我院帕罗西汀稳态血药浓度参考区间比较宽泛，临床用药时需要密切观察患者有无不良反应的发生，并根据情况进行调整。
综上所述，不同性别的患者帕罗西汀稳态血药浓度个体差异较大。年长患者及联合用药者的不良反应发生率较高，因此建议临床常规监测血药浓度。推荐我院帕罗西汀稳态血药浓度参考区间为，男性参考区间：28.91~104.0 ng/mL、女性参考区间：33.46~124.39 ng/mL。
基金项目
大理白族自治州第二人民医院科研项目(KY2023-06)。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。