膏方治疗慢性阻塞性肺疾病的系统评价和Meta分析

A Systematic Review and Meta-Analysis of Ointment for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

摘要: 目的：系统全面探讨膏方辅助治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的临床及其相关Meta分析。方法：检索国内外中英文数据库近五年关于膏方治疗COPD的随机试验(RCT)，利用Revman 5.3软件开展偏倚风险评价和Meta分析。结果：共纳入22篇文献、研究对象1745例，包括治疗组876例，对照组869例，Meta分析结果表明：与单一西药疗法比较，膏方增强总有效率(TE) [OR = 3.64, 95% CI (2.36, 5.59), P < 0.00001]，提高第1秒用力呼气量占预计值的百分比(FEV1%) [MD = 4.91, 95% CI (3.39, 6.43), P < 0.00001]，减少急性加重次数[MD = −0.34, 95% CI (−0.39, −0.28), P < 0.00001]，不良反应轻且少。结论：加用膏剂治疗COPD能显著提升患者整体生理指标，包括缓解呼吸道症状、增强患者运动能力和免疫力，且无明显副作用，因此，建议将膏剂作为COPD辅助药物，并通过大范围、高精度、多点监测的实验来确保其药物的安全和有效。

Abstract: Objective: To systematically and comprehensively investigate the clinical and related Meta-analyses of the adjuvant treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with plaster formula. Methods: Randomized trials (RCTs) of plaster prescriptions for the treatment of COPD in the past five years were searched in Chinese and English databases at home and abroad, and risk of bias assessment and Meta-analysis were carried out using Revman 5.3 software. Result: A total of 22 articles and 1745 study subjects were included, including 876 cases in the treatment group and 869 cases in the control group, and the results of Meta-analysis showed that compared with a single Western drug therapy, the total effective rate (TE) was enhanced by the plaster formula [OR = 3.64, 95% CI (2.36, 5.59), P < 0.00001], increased the percentage of forced expiratory volume in 1 second to predicted value (FEV1%) [MD = 4.91, 95% CI (3.39, 6.43), P < 0.00001], reduced the number of acute exacerbations [MD = −0.34, 95% CI (−0.39, −0.28), P < 0.00001], and the adverse effects were mild and few. Conclusion: The addition of ointment in the treatment of COPD can significantly improve the overall physiological indexes of patients, including alleviating respiratory symptoms, and enhancing patients’ exercise ability and immunity, and has no obvious side effects, therefore, it is recommended to use ointment as an adjuvant drug for COPD, and ensure the safety and effectiveness of the drug through large-scale, high-precision, and multi-point monitoring experiments.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD) 2023年版以一种异质性肺部状态来定义COPD，其特征为慢性呼吸困难、咳嗽、咳痰等，是由于气道异常和/或肺泡异常导致的持续性气流阻塞[1]。目前该病主要以西医治疗为主，包括长期家庭氧疗支持、糖皮质激素应用、支气管扩张剂吸入等[2]。尽管现代医学根据指南要求规范治疗COPD，但流行病学情况仍不太理想，据2019年统计，慢性阻塞性肺疾病已成为世界三大致命性疾病[3]，且当前COPD患病率仍在不断上升(约占成年人口的10%) [4]。中医治疗慢阻肺历史悠久，中医特色疗法如中药汤剂内服、中药膏方、穴位贴敷、针灸、呼吸导引操等[5]，均可不同程度改善COPD症状、有效控制其发作，延缓肺功能受损。其中，膏方因其便携、易服用、疗效显著被大众广泛认可[6]。尽管已有不同研究者对膏方辅助治疗COPD进行研究，但多数研究因其偏倚风险高、样本量少、或联合其他治疗措施等，致使疗效及安全性存在明显争议[7]。因此，本综述通过综合系统评价和Meta荟萃分析，汇集单纯使用慢性阻塞性肺病膏方的随机对照试验，验证膏方的安全及有效。

2. 资料与方法

2.1. 纳入与排除标准

2.1.1. 研究类型

临床随机对照试验(RCT)。

2.1.2. 研究对象

研究对象不区分来源、年龄、性别及病程长短，符合COPD公认诊断标准。

2.1.3. 干预措施

对照组予以常规治疗(包括氧气吸入、抗生素、茶碱类、吸入类药物)；治疗组予以膏方结合常规西医治疗或安慰剂使用，干预不设时间限制。

2.1.4. 结局指标

肺功能(FEV1%, FEV1/FVC)、总体有效率(TE)、急性加重频率、副作用，上述指标均从原始研究中提取。

2.1.5. 排除标准

① 无对照组、基线资料不可比。② 合并其他治疗及护理。③ 综述、荟萃分析、个案、专家证言、评论、动物研究。④ 重复发表文献，中英文对照纳入中文版，相同原始数据纳入数据最完整版。⑤ 研究数据错误或无法获得完整数据。⑥ 合并有肺系及其他系统疾病。

2.2. 检索策略

中文数据库：万方(WF)、中国生物医学(CBM)、知网(CNKI)、维普(VIP)，检索词：“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“喘病”“膏剂”“膏滋”“随机”“随机对照试验”等。外文数据库：Cochrane library、Embase、Pubmed、Web of science，检索词：“Pulmonary Disease, Chronic Obstructive”“Chronic Obstructive Pulmonary Diseases”“COPD”“Unguentum”“Randomized Controlled Trial”等。检索时间：2020年1月1日起至2024年7月13日止。

2.3. 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价

经前期设计、文献检索后将文献题录导入EndNote X9文献管理软件，按照既定排序标准，由两名研究者独立阅读文献标题和摘要进行第一次筛选，必要时阅读全文进行第二次筛选以决定是否采用；进一步阅读筛选后所纳入的文献提取有效信息至Excel表格中，包括：第一作者、病例数量、治疗及对照组干预措施、病程及疗程、结局指标，提取结束后，两位研究者对结果进行比较，如有分歧，则与第三位研究者讨论后决定。纳入RCT的偏倚风险采用Cochrane风险评估工具进行评价，包括随机分配方法，分配隐藏、实施偏倚，对受试者、干预提供者及结果评估者施盲，结果数据完整性，选择性报告，其他偏倚。按“高偏倚”、“低偏倚”和“偏倚不清楚”进行风险评价。

2.4. 统计分析

使用Revinan 5.3进行统计分析及森林图绘制，比值比(OR)衡量二分变量效应大小，均差(MD)或标准化均数(SMD)评价连续性变量效应值，设置95%置信区间(CI)和P值。P和I²卡方检验判断异质性。当P > 0.10且I² < 50%时采用固定效应模型分析；当P ≤ 0.10且I² ≥ 50%，使用敏感性分析、亚组分析进行评估，异质性仍较大则使用随机效应模型。如无法统计评估研究结果，则进行描述性分析。采用漏斗图的绘制检验纳入文献发表偏倚。

3. 结果

3.1. 文献筛选结果

初步检索获取92篇中文文献。将题录导入EndNote X9，严格按照文献流程，筛选出符合标准文献22篇，共1745例患者。文献筛选流程图见图1。

Figure 1. Literature screening process

图1. 文献筛选流程

3.2. 研究基本特征

研究共纳入22项[8]-[29] RCTS，研究对象1745例，治疗组876例，对照组869例，发表时间在2020~2024年之间。其中12项[8] [9] [12] [14] [16]-[18] [20] [22] [23] [26] [29]研究报道TE，13项[8]-[11] [13] [15] [18] [19] [21] [22] [25]-[27]研究报道肺功能测定(其中，8项[8] [9] [13] [15] [19] [21] [26] [27]为FEV1%、10项[10] [11] [13] [15] [18] [19] [21] [22] [25] [27]为FEV1/FVC)，7项[9] [10] [19] [21] [23] [24] [28]报道急性加重次数，2项[15] [27]报道不良反应。纳入研究文献基线可比，研究基本特征见表1。

Table 1. Basic characteristics of the included literature

表1. 纳入文献基本特征

纳入文献	样本量	年龄		干预措施		疾病发展期	疗程	结局指标
	治疗/对照组	治疗组	对照组	治疗组	对照组
赖庆来2020	39/39	68.15 ± 6.15	68.55 ± 7.35	膏方 + 西医	西医	稳定期	3月	①②
顾小琼2020	30/30	-	-	膏方 + 西医	西医	稳定期	2月	①②④
林明峰2020	30/30	67.00 ± 6.39	67.97 ± 7.05	膏方 + 西医	西医	稳定期	90天	③④
吴娟娟2020	30/30	60.21 ± 7.90	60.41 ± 7.67	膏方 + 西医	西医	稳定期	12周	③
肖惠珍2020	41/43	62.3 ± 11.2	64.6 ± 12.5	膏方 + 西医	西医	稳定期	3月	①
牛国平2021	28/28	66.93 ± 6.94	66.89 ± 10.76)	膏方 + 西医	西医	稳定期	3月	②③
杨华2021	40/40	-	-	膏方 + 西医	西医	稳定期	2月	①
余松2021	34/31	66.97 ± 7.59	68.58 ± 9.27	膏方 + 西医	西医	稳定期	10周	②③⑤
车启富2022	42/42	62.89 ± 3.91	63.03 ± 3.14	膏方 + 西医	西医	稳定期	3月	①
王岸2022	30/30	59.82 ± 7.39	59.65 ± 7.70	膏方 + 西医	西医	-	3月	①③
王美娟2022	62/60	59.4 ± 7.1	61.3 ± 7.5	膏方 + 西医	西医	稳定期	3月	②③④
吴慧毅2022	30/30	58.27 ± 18.79	58.10 ± 18.61	膏方 + 西医	西医	稳定期	1月	①
徐梦琦2022	33/31	70.46 ± 9.53	71.55 ± 9.89	膏方 + 西医	西医	危险窗	6周	①
马维2023	40/40	-	-	膏方 + 西医	西医	稳定期	6月	②③④
常乐2023	35/35	70.04 ± 4.67	69.27 ± 4.55	膏方 + 西医	西医	急性期	2周	①③
李瑞祥2023	48/48	61.25 ± 8.61	62.24 ± 8.75	膏方 + 西医	西医	稳定期	6月	①④
李英2023	50/50	60.60 ± 5.49	62.71 ± 6.32	膏方 + 西医	西医	-	8周	①②
梁炳辉2023	60/60	65.77 ± 5.59	64.68 ± 4.92	膏方 + 西医	西医	稳定期	6月	④
张建2023	80/80	44.20 ± 3.63	43.96 ± 3.82	膏方 + 西医	西医	急性期	6月	③
浦明之2024	34/32	68.24 ± 7.54	69.22 ± 8.98	膏方 + 西医	西医	稳定期	60天	④
薛丹丹2024	30/30	40.48 ± 4.69	50.45 ± 4.78	膏方 + 西医	西医	-	10天	①
刘漫飞2024	30/30	66.07 ± 8.81	67.07 ± 8.28	膏方 + 西医	西医	稳定期	3月	②③⑤

结局指标：① 总有效率；② FEV1 (%)；③ FEV1/FVC；④ 急性加重次数；⑤ 不良反应。

3.3. 文献质量及方法学质量评价

采用改良Jadad量表对22篇原始研究进行评价，其中6分文献1篇，4分5篇，3分11篇，2分5篇。共计高质量文献6篇，低质量文献16篇，详见表2。图2为纳入文献偏倚风险百分图。

Table 2. The quality of the literature was included

表2. 纳入文献质量评价

作者	随机方法	分配隐藏	盲法	数据完整性	撤出与退出
赖庆来2020	随机对照(随机数字表法)	不详细	不详细	不完整	描述
顾小琼2020	随机对照(但未描述随机分配方法)	不详细	不详细	完整	不清楚
林明峰2020	随机对照(随机数字表法)	详细(中心随机)	单盲	不完整	未描述
吴娟娟2020	随机对照(随机数字表法)	不详细	不详细	完整	不清楚
肖惠珍2020	随机对照(简单随机化)	不详细	不详细	完整	不清楚
牛国平2021	随机对照(随机数字表法)	不详细	不详细	不完整	描述
杨华2021	随机对照(简单随机化)	不详细	单盲	完整	不清楚
余松2021	随机对照(完全随机区组)	详细(信封)	不详细	完整	不清楚
车启富2022	随机对照(随机数字表法)	不详细	不详细	完整	不清楚
王岸2022	随机对照(随机数字表法)	不详细	不详细	完整	不清楚
王美娟2022	随机对照(随机数字表法)	不详细	不详细	完整	不清楚
吴慧毅2022	随机对照(随机数字表法)	不详细	不详细	完整	不清楚
徐梦琦2022	随机对照(但未描述随机分配方法)	不详细	不详细	不完整	描述
马维2023	随机对照(但未描述随机分配方法)	不详细	不详细	完整	不清楚
常乐2023	随机对照(但未描述随机分配方法)	不详细	不详细	完整	不清楚
李瑞祥2023	随机对照(随机数字表法)	不详细	不详细	完整	不清楚
李英2023	随机对照(随机数字表法)	不详细	不详细	完整	不清楚
梁炳辉2023	随机对照(随机数字表法)	不详细	不详细	完整	不清楚
张建2023	随机对照(但未描述随机分配方法)	不详细	不详细	完整	不清楚
浦明之2024	随机对照(随机区组)	详细(信封)	不详细	完整	不清楚
薛丹丹2024	随机对照(但未描述随机分配方法)	不详细	不详细	完整	不清楚
刘漫飞2024	随机对照(随机数字表法)	不详细	不详细	完整	不清楚

Figure 2. Risk of bias map for inclusion of studies

图2. 纳入文献偏倚风险图

3.4. Meta分析结果

3.4.1. TE比较

12篇[8] [9] [12] [14] [16]-[18] [20] [22] [23] [26] [29]文献涉及TE比较，统计学分析无异质性(P = 1.00, I² = 0%)，使用固定效应模型，OR = 3.64，95% CI (2.36, 5.59)，统计学显著性检验Z = 5.88，P < 0.00001，结论：膏方联合西医治疗的TE优于西医治疗。为明确膏方在COPD不同阶段的疗效，按照病程行亚组分析，各组之间不存在显著异质性，结果显示：在各阶段的总有效率(TE)方面，膏方联合西医治疗干预COPD均优于西医治疗，具体情况见图3。本研究采用漏斗图进行发表偏倚检验，漏斗图对称意味着不存在发表偏倚。见图4。

Figure 3. Forest plot of Meta-analysis of clinical efficacy

图3. 临床疗效Meta分析森林图

Figure 4. Meta-analysis funnel plot of clinical efficacy

图4. 临床疗效Meta分析漏斗图

3.4.2. 肺功能比较

1) FEV1 (%)

8个研究文献[8] [9] [13] [15] [19] [21] [26] [27]涉及FEV1%比较，异质性突出(P < 0.00001, I² = 86%)，剔除刘漫飞等[27]的研究后异质性显著减小。通读原文，发现由于刘漫飞等[27]的研究对照组FEV1%Pre治疗后低于治疗前，差异无统计学意义，排除此研究后再次进行异质性检验，P = 0.11，I² = 42%，组间无统计学异质性，使用固定效应模型，结果表明：膏方联合西医治疗的FEV1%优于西医治疗，差异有统计价值[MD = 4.91, 95% CI (3.39, 6.43), P < 0.00001]。见图5。

Figure 5. FEV1% Meta-analysis forest plots

图5. FEV1% Meta分析森林图

Figure 6. FEV1/FVC% Meta-analysis forest plots

图6. FEV1/FVC% Meta分析森林图

2) FEV1/FVC

10篇[10] [11] [13] [15] [18] [19] [21] [22] [25] [27]涉及FEV1/FVC，异质性明显(P < 0.00001, I² = 99%)，采取亚组分析。疗程 < 3月的研究共2项[15] [22]，随机效应模型结果显示，治疗组改善FEV1/FVC高于对照组[MD = 8.52, 95% CI (5.51, 11.53), P < 0.00001]；疗程 = 3月的研究共6项[10] [11] [13] [18] [19] [27]，随机效应模型结果显示，治疗组改善FEV1/FVC高于对照组[MD = 3.63, 95% CI (0.73, 6.52), P = 0.01]；疗程 > 3月的研究共2项[21] [25]，随机效应模型结果显示，治疗组改善FEV1/FVC高于对照组[MD = 10.19, 95% CI (3.61, 16.77), P = 0.002]。见图6。

3.4.3. 急性加重次数

7篇[9] [10] [19] [21] [23] [24] [28]文献涉及急性加重频次比较，异质性明显(P < 0.00001, I² = 90%)，分析异质性发现由于王美娟等[19]的研究仅监测治疗期间急性加重次数，且监测时间仅为3个月，考虑是异质性的原因。排除该项研究后，组间有统计学同质性(P = 0.49, I² = 0%)，使用固定效应模型，结果显示：在急性加重次数上，膏方辅助治疗COPD较单纯西医治疗有明显优势，结果具有统计学意义[MD = −0.34, 95% CI (−0.39, −0.28), P < 0.00001]。见图7。

Figure 7. Forest plot of Meta-analysis for the number of acute exacerbations

图7. 急性加重次数Meta分析森林图

3.4.4. 不良反应

2篇[15] [27]研究发现不良反应。其中刘漫飞等[27]的研究中治疗组出现1例胃肠道不适，停药后未经其他处理次日恢复继续服药，对照组出现1例咽喉部轻微刺痛，嘱其漱口后逐渐恢复；余松等[15]的研究中观察组有5例患者服用膏方初期出现腹胀、口干症状，观察后发现与患者初期膏方服用量偏大相关，经详细指导患者膏方服用方法及注意事项后，腹胀、口干症状消失。

4. 讨论

COPD是一种常见的慢性疾病，属于传统医学中“肺胀”“喘病”类别，早期阶段表现在肺脏受外邪侵袭，致使肺失宣发肃降，随病情发展，最终形成以肺脾肾三脏亏虚为本、痰浊瘀血内阻为标的虚实夹杂之证，因而预防和治疗，及时截断病情发展尤为重要。本研究通过系统回顾和荟萃分析，评估了膏方治疗COPD的临床疗效和安全性。通过Meta分析显示：在COPD常规治疗基础上采用膏方口服能减轻不适症状，改善肺功能，提高临床疗效，维持病情稳定状态，不良反应轻且少。既往研究[6] [18]均提示膏方联合治疗COPD优于常规西医治疗(包括氧气吸入、抗生素、茶碱类、吸入类药物)，与本研究结果一致。

研究的创新性：1) 研究中患者无论疾病处于稳定期还是急性期，均纳入研究。2) 本研究通过选择膏方 + 常规西医治疗作为干预措施，以降低因其他干预措施产生的异质性。3) 结局指标包括肺功能测定(FEV1%、FEV1/FVC)、总有效率(TE)、急性加重次数、副反应，评价客观，偏倚风险低。4) 除常规异质性检验外，还依据病程、疗程长短对纳入研究行亚组分析，进一步探讨COPD中膏方的准确疗效。5) 通过Jadad量表对纳入文献进行质量评价，以客观、准确评价其疗效和安全性。

研究的局限：1) 随机方案的隐藏和盲法是减少偏倚的两个基本方法，对22项研究[8]-[29]行质量评价，仅2项[10] [14]实施盲法，无研究设置安慰剂，1项[28]使用随机信封，1项[10]使用中心随机，其余研究未采用分配隐藏，致使纳入研究在方法学质量评价上存在缺陷；2) 因疾病分期、病程长短、病情严重程度、服药疗程、随访时间等不同，整体研究异质性较高；3) 从结局指标来看，部分结局指标测量方法不一，评判有效率标准不统一，且所采用的呼吸系统评分量表具有一定主观性，可能影响分析结果的可靠性。研究的启示：1) 治疗时机：膏方不仅在稳定期有较好治疗效果，在急性期也能辅助改善患者病情。2) 膏方选方：稳定期多以补肺、健脾、固肾，急性期多以化痰、清肺、平喘。3) 服药时间：膏方因其口感良好、携带方便、不良反应少，可长期服用，能明显改善随访期间慢阻肺急性加重次数。综上所述，膏方联合常规西医治疗，无论在COPD稳定期还是急性期，均能提高总有效率，改善肺功能及血气分析，提高生活质量，减少发作及加重。

回顾文献筛选过程和质量评估过程，今后在设计研究时应严格遵循循证医学的方法学指南，选择公认的、一致的客观指标进行测量和比较，努力推广高质量的复合多中心研究和大样本量研究，形成系统的操作指南，为稳定期慢性阻塞性肺疾病的治疗建立坚实的科学知识基础。

NOTES

^*通讯作者。