原发性干燥综合征的生物学标志物及合并焦虑抑郁情绪的相关机制研究进展

Research Progress on Biological Markers of Primary Sjogren’s Syndrome and Related Mechanisms of Anxiety and Depression

摘要: 原发性干燥综合征(Primary Sjögren’s syndrome, pSS)是一种自身免疫性疾病，疾病的发生及发展状况与血液中自身抗体的形成与沉积相关，长期的疾病状态，患者易产生焦虑、抑郁等不良情绪，但其发病机制均尚不明确。本文从pSS的生物学标志物，疾病受累器官和合并焦虑、抑郁不良情绪3方面进行综述，为临床医生提供更加全面和深入的疾病认识，为患者的诊断和治疗提供更加精准和有效的支持。

Abstract: Primary Sjogren’s syndrome (pSS) is an autoimmune disease; the occurrence and development of the disease is related to the formation and deposition of autoantibodies in the blood; in long-term disease state, patients are prone to anxiety, depression and other adverse emotions, but its pathogenesis is still unclear. In this paper, the biological markers of pSS, the organs involved in the disease, and the associated anxiety and depression were reviewed, so as to provide clinicians with a more comprehensive and in-depth understanding of the disease and provide more accurate and effective support for the diagnosis and treatment of patients.

1. 引言

原发性干燥综合征(Primary Sjögren’s syndrome, pSS)是一种以淋巴细胞增殖和进行性外分泌腺损伤为特征的慢性、系统性自身免疫病，其特征是唾液腺和泪腺功能减退，导致口干、眼干等不适症状，随着疾病的进展，逐渐累及其他外分泌腺及腺体外其他器官，由局部延伸至全身，造成多器官、多系统病变，从而导致极其多形性的临床表现，临床特征三联征包括干燥、疲劳和疼痛[1] [2]。pSS属全球性疾病，我国患病率为0.3%~0.7%，男:女为1:9~1:20，发病年龄在40~50岁[3]。Pan等[4]研究表明pSS患者血清中存在多种自身抗体，但均缺乏特异性，导致疾病漏诊率很高，治疗不及时，从而严重影响患者的生产生活，生活质量明显下降，从而产生焦虑、抑郁等不良情绪[5] [6]。

据报道，pSS的发生及发展状况与血液中自身抗体的产生与沉积密切相关[7]。本文从不同的pSS生物学标志物、疾病累及器官和合并焦虑抑郁情绪相关机制这3个方面来进行综述，为临床医师提供更加全面和深入的疾病认识，为患者尽早诊断并治疗，有效缓解患者症状，减轻患者病痛，提高患者生活质量。

2. pSS的生物学标志物

2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟(ACR/EULAR)分类标准中，仅将抗SSA抗体明确纳入诊断标准，但抗SSA抗体阳性存在于70%~80%的pSS患者中[2]。任何单独的生物学标志物均无法做到敏感性和特异性同样高的水平。

2.1. 抗SSA和抗SSB抗体

抗SSA和抗SSB抗体在pSS患者中是常被研究的抗体。抗SSA抗体阳性常伴随着抗SSB抗体阳性，但抗SSB抗体阳性且抗SSA抗体阴性情况罕见[2] [8] [9]。值得注意的是，单独抗SSB抗体阳性的pSS患者全身活动度更高，抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性的pSS患者通常发病年龄较小，腺体功能障碍较重，且腺体外症状发生率较高[10]。

2.2. 抗Ro52抗体和抗Ro60抗体

目前已经区分了Ro52 (52 kDa)和Ro60 (60 kDa)两种不同的靶蛋白，它们具有不同的生物化学和免疫功能。Ailsa Robbins等[11]人研究发现抗Ro52抗体和抗Ro60抗体双阳性的患者更有可能被诊断为pSS，且伴随其他相关自身抗体如抗SSB抗体、抗dsDNA抗体和类风湿因子(rheumatoid factor, RF)更常见。高滴度的抗Ro52抗体与贫血和白细胞减少症相关，欧洲风湿病学会干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)评分更高，而抗Ro52抗体和抗Ro60抗体同时阳性的患者更可能患有高丙种球蛋白血症[12]。抗Ro52抗体阳性但抗Ro60抗体阴性的患者贫血和肾功能不全的风险更高[12]。在孕妇中，抗Ro52抗体阳性与先天性心脏传导阻滞相关性更高，且这一致病性已在动物试验中得到证实，因此，需要在孕期监测胎儿胎心律是有必要的。因此在研究pSS时区分这两种不同的靶蛋白是有必要的。

2.3. 抗核抗体(Antinuclear Antibody, ANA)与RF

ANA与RF曾被纳入pSS诊断标准，pSS患者ANA和RF的阳性率分别为74%~89%和38%~61%，后因其对于pSS的诊断无特异性而删除[13]。低滴度(<1:160)的ANA也见于5%~20%的健康人群。ANA敏感但不特异，当其滴度较高时与全身性自身免疫性风湿病(systemic autoimmune rheumatic disease, SARD)相关，并且在患者随访期间识别出特定的自身抗体的可能性更大。高达83%的pSS患者ANA阳性，最具特征性的模式之一是斑点型。在斑点型ANA阳性的患者中，强烈指示抗SSA和/或抗SSB抗体阳性结果，分别在约40%~75%和23%~52%的pSS患者中显示[14] [15]。所以，在斑点型ANA阳性时，建议进行后续检测以寻找抗SSA和抗SSB抗体。并且HUO [13]等人通过研究还发现，较高的ANA滴度与血清IgG、IgA升高相关，ANA阳性的pSS患者患有肺部疾病与雷诺现象(Raynaud’s phenomenon, RP)的风险增高。

RF是与IgG的恒定区结合的自身抗体，通常为低亲和力、多反应性IgM抗体。但是，除了IgM-RF之外，在许多患有pSS的患者中可以检测到IgA-RF，甚至有时在IgM-RF之前，并且IgA-RF存在时，疾病的活动度更高[16]。高RF滴度提示疾病活动度更高，疾病结局更差。RF水平与某些抗体(包括ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体)以及高丙种球蛋白血症和低补体血症等血清学特征相关。RF阳性患者的临床表现包括关节损伤、RP、腮腺肿大、皮肤血管炎、血细胞减少、肾脏受累和中枢神经系统表现。既往研究认为，ANA和RF阳性在pSS的早期预测和预后中的作用也很重要，将ANA和RF作为pSS的诊断标志物，可以提高灵敏度，而不会降低特异性[15] [16]。

2.4. 抗线粒体抗体(Anti-Mitochondrial Antibody, AMA)

AMA的靶抗原是线粒体膜上的多种蛋白，成分复杂，现知有M1-M9 9种成分。目前实验室检测AMA方法主要包括ELISA试验和间接免疫荧光法(IIF)，IIF是检测AMA的金标准[17]。虽然AMA是原发性胆汁性胆管炎(PBC)特异性生物学标志物，但除PBC外，在pSS中也检测到了AMA阳性表达，且PBC和pSS共存的患者中，血清AMA的阳性率更高[17] [18]。这可能是因为这类患者的免疫应答更为强烈，从而导致抗体阳性率的提升。然而，关于这一高阳性率是否直接致病，需进一步的研究来阐述。一些AMA阳性的pSS患者，除了更频繁地表现出肝脏症状外，还常常伴有高丙种球蛋白血症、周围神经病变、RP以及红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation Rate, ESR)的升高。

2.5. 抗着丝点抗体(Anti-Centromere Antibody, ACA)

ACA是针对着丝点相关蛋白(centromere protein, CENP)，特别是着丝点蛋白B (centromere protein B, CENP-B)的自身抗体。ACA通常可以在系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)和原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)的血清中检测到，研究发现，ACA也可在pSS患者血清中检测到，并且当ACA阳性时，pSS患者有不同的临床特征[19]。这些患者发病年龄较高，疾病活动性相对较低，且特定的自身抗体(如抗SSA抗体、抗Ro52抗体、抗SSB抗体)和免疫球蛋白(如IgG、IgA、RF)水平较低。并且，他们更易患自身免疫性肝病，肝功能生化指标如碱性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平偏高。目前已有研究提出伴ACA阳性的pSS可能是pSS中的一个独特亚型[20]。Masako Tsukamoto等[21]人研究表明，ACA阳性的pSS患者RP和硬化症的发生率较高，但白细胞和血小板计数降低等血液学指标的异常情况少见。此类患者的外分泌腺损害更严重，如唇腺活检显示的炎症程度更高、排泄功能更差。Kitagawa等[22]人的研究发现ACA阳性的pSS患者的小唾液腺中存在胶原纤维蓄积，这可能导致组织结构破坏、器官功能障碍，从而最终导致器官衰竭。综上认为ACA可能是未来诊断pSS的血清学标志物之一。

2.6. 抗瓜氨酸肽抗体(Anti-Citrullinated Peptide Antibodies, ACPA)

ACPA是一类以瓜氨酸类蛋白为靶抗原的自身抗体，包括多种亚型，如抗核周因子(APF)、抗角蛋白抗体(AKA)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体等[23]。ACPAs在pSS患者中的阳性率约为3%~9.9%，尽管其临床意义尚未完全明确，但已知ACPAs阳性的pSS患者关节炎风险更高，并可能进展为类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA) [23]。既往一项随访研究发现，在抗CCP抗体阳性的pSS患者中，肺部受累情况与其RA进展密切相关，定期的肺部放射学监测有助于早发现RA [24]。

2.7. 水通道蛋白(Aquaporins, AQPs)

AQPs是分子量范围约27至37 kDa的小跨膜蛋白，参与水分子的转运[25]。最新研究表明AQPs和抗AQP自身抗体可能与pSS潜在机制相关，揭示新的病理生理学途径，从而可以更深入地了解该疾病；多种AQPs在唾液腺(salivary glands, SG)中表达，但在基因敲除小鼠中，仅验证了AQP5有助于唾液分泌；并且与野生型小鼠相比，AQP5敲除小鼠中毛果芸香碱诱导的唾液分泌减少约60%，并且唾液更黏稠和高渗；此外，在接受渗透挑战的腮腺和舌下腺泡细胞中，跨细胞水渗透性降低了65%和77% [26]。AQP5蛋白的表达和定位可能与pSS发病机制相关，AQP5蛋白在人类SG的浆液性和粘液性腺泡的顶膜上占据主导地位，同时也在基底外侧膜有少量表达。这一特定的表达模式对于维持唾液腺的正常生理功能至关重要。但是，AQP5蛋白的表达与定位是变化的，与SG发育期间表达AQP5的闰管细胞相反，成熟导管缺乏AQP5。抗AQP5抗体可与相应抗原结合形成免疫复合物，增强免疫应答，导致唾液腺功能的严重减退[27]。并且炎症与AQP5表达及定位的改变之间存在密切联系，例如，IFN-γ基因缺乏的pSS小鼠模型能够阻止疾病的发展，IFN-γ诱导抗毒蕈碱型3型乙酰胆碱受体(M3R)抗体，并降低AQP5的表达，而TNF-α的过表达则能够诱导AQP5表达显著下调。此外，IL-17和IL-7也被发现与SG炎症和AQP5的异常定位有关，通过阻断IL-17和IL-7可减少SG炎症和功能减退，并上调AQP5表达。此外，抗AQP抗体的出现也为pSS的诊断提供了新的线索。特别是抗AQP5抗体的存在，与SG功能的低下直接相关。这些抗体可能通过抑制AQP5的转运功能或影响细胞内钙的释放，进一步加剧了SG的功能障碍[26]-[28]。综上所述，pSS中AQP5蛋白的表达、转运和/或定位的改变，以及针对AQPs的自身抗体的产生，共同参与了SG的功能障碍。

2.8. 冷球类蛋白(Cryoglobulins)

冷球蛋白是指温度低于30℃时易自发形成沉淀，加温后又可溶解的免疫球蛋白。冷球蛋白血症患者发生RP、腮腺肿大、血管炎、血细胞减少、肾脏受累和周围神经病变的概率较高，冷球蛋白血症通常也与其他免疫学标志物如低补体血症、RF和抗SSA抗体相关[29]。

3. pSS器官受损

pSS是一种可以累及全身性的疾病，约25%的pSS患者出现内脏器官受累，其中间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)和淋巴瘤(lymphoam)较为常见，尤其是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL) [30]-[37]。

3.1. 间质性肺病

pSS合并ILD的发病率可达30.1%，pSS-ILD患者的死亡率高达39%，10年后死亡率增加4倍，因此，早期筛查ILD高危患者，及时干预，改善预后具有重要意义[37]。pSS-ILD常发生在大于60岁的男性患者当中，患者的临床特征为干眼症、咳嗽和呼吸急促，常有白细胞的升高，并且白细胞作为炎症细胞，激活炎症反应，炎症指标如C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation Rate, ESR)、中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)、IL-6也升高，提示pSS-ILD的发生与炎症反应相关；pSS-ILD的甘油三酯、总胆固醇也会升高；抗Ro52抗体、抗ACA抗体阳性时，pSS-ILD患病率升高，并且抗Ro52抗体阳性时，pSS-ILD可能发生在疾病早期，所以要注意对此类患者的早期筛查；HRCT有助于早期诊断，并且特异性高，部分患者的呼吸道症状晚于肺部影像学的表现，所以要定期进行HRCT检查[38]。

3.2. 淋巴瘤

淋巴瘤是pSS患者最严重的并发症之一，也是影响pSS患者死亡率的主要因素，同时pSS也是淋巴瘤的严重危险因素[39]。pSS患者患淋巴瘤的风险是健康人群的10~44倍，女性多于男性，年龄在40~49岁[39]。pSS患者发生淋巴瘤的预测因素包括腮腺肿大、冷球蛋白血症、皮肤紫癜、白细胞减少、CD4+T淋巴细胞减少和CD4+/CD8+比值降低(≤0.8)、幽门螺杆菌阳性、ESSDAI评分高活动、以及某些抗体(如抗SSB抗体、RF)，低补体血症(C3和C4)、尤其是低补体C4，其中腮腺肿大发生淋巴瘤的风险升高3-15倍[39] [40]。所以当出现这些症状时，应该注意淋巴瘤的筛查。Jesse Kimman等[30]人研究发现，pSS患者合并淋巴瘤时，冷球蛋白水平更高，回顾其病史发现，在诊断淋巴瘤前，冷球蛋白水平有快速增长过程。所以现将冷球蛋白作为区分预后较差的pSS临床亚组的指标[15]。既往研究表明由于淋巴瘤发生过程与B细胞通过靶器官慢性刺激分泌的单克隆RF相关，所以当RF阳性时，我们更应该注意有无淋巴瘤风险[13]。

4. pSS和不良情绪

pSS作为一种慢性的自身免疫性疾病，目前尚无根治手段，治疗多依赖于替代疗法和对症治疗，需要患者长期服用药物。pSS患者伴随疲劳、口干、眼干等生理症状，还可能会出现乏力、失眠、多梦等精神症状，进而降低了患者的生活质量[32]。同时药物治疗本身也可能引发不良反应，进一步加剧了患者的身心负担。并且社会对pSS知晓率低，疾病早期诊断困难，病程反复，疾病治疗时间长，长期的治疗给患者造成了较大的经济压力和心理压力，易导致患者出现焦虑、抑郁等不良情绪。

尽管目前治疗方案可以改善pSS患者症状，但不能彻底治愈。患者长期处于疾病状态，如猖獗齿，腮腺肿大，眼干涩、异物感，胃酸减少导致腹胀不适，阴道干燥导致性生活障碍、口干严重者进食固体需水送下等，严重影响患者的生活质量。长此以往，患者容易产生无望感、自卑感，从而产生不良情绪，主要表现为焦虑、抑郁[33]。同时，焦虑、抑郁不良情绪与pSS相互影响并形成恶性循环，进一步加剧患者的精神压力，从而降低治疗效果，加重患者痛苦，影响病情预后。

焦虑和抑郁在pSS患者中更为常见，并与睡眠障碍密切相关，这可能与脑血流改变、促炎因子分泌等机制有关[33]。目前Howard等[34]人的研究揭示了pSS导致焦虑和抑郁等认知障碍的可能机制，即免疫介导的血管炎或慢性炎症细胞直接浸润脑组织，引起的病理损害致中枢神经组织进行性变性改变。Cui等[36]发现57.47%的pSS患者的睡眠较差，睡眠不佳与焦虑和抑郁之间形成了恶性循环，进一步加剧了患者的痛苦。Westhoff等[35]研究表明pSS患者疲劳的严重程度和抑郁的严重程度存在显著的相关性，抑郁症组的疲劳分数明显高于无抑郁组患者。所以对于pSS患者来说，除了关注其生理症状外，还需要特别关注其心理状态，及时提供心理支持和干预，帮助患者调整心态，减轻焦虑和抑郁情绪，以提高患者的生活质量。同时，需要进一步探索pSS导致精神健康问题的机制，为患者提供更加全面的治疗策略。

5. 结语

pSS发病机制尚不清楚，临床表现多样，病程缓慢进展，缺乏特异性生物学标志物等原因，导致疾病不能尽快明确诊断。近些年研究也发现了一些新的生物学标记物，但都由于缺乏特异性、或敏感性、或者临床条件及样本量受限等原因，无法适用于临床试验，因此，研究出更广泛、更适用的生物标志物仍是亟待解决的问题。pSS有多种临床表现及并发症，这常有生物学标志物的异常，出现在临床症状及并发症之前或者之后，这提示未来研究应注意生物学标志物与这些临床特征及并发症的关联性，给临床医师指导，预测疾病发展，及时给予干预，减少患者病痛折磨。pSS患者合并焦虑抑郁等不良情绪，目前机制尚不明确，国内缺乏对于pSS合并焦虑、抑郁关联性的研究，通过文献阅读发现，还缺乏对于pSS患者合并焦虑、抑郁治疗的研究，目前依靠焦虑、抑郁量表进行测试，有一定的局限性，所以患者焦虑、抑郁情绪不能尽早识别并得到有效治疗，加重患者情绪困扰。未来研究应充分了解患者心理健康状态，分析合并焦虑、抑郁相关性的危险因素，适时给予干预，降低住院率，提高患者生活质量。

NOTES

^*通讯作者。