盆腔淋巴瘤1例病例报告及文献复习

Pelvic Lymphoma: A Case Report and Literature Review

摘要: 分析盆腔弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊治要点。通过对一例盆腔弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的病例进行详尽的回顾性研究，并复习了相关文献。该病例为女性，74岁，初期症状为绝经后阴道出血，经活检病理诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤，治疗方案包括前三个周期泼尼松(POLA-R-CDP)，维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗，多柔比星和环磷酰胺。接下来的第4~6周期，患者接受了环磷酰胺，长春新碱(R-CHOP)，利妥昔单抗，阿霉素的化疗方案，第7周期的治疗为利妥昔单抗联合大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)。在第8周期，患者接受了阿糖胞苷、鞘内注射地塞米松和甲氨蝶呤。目前，患者的病灶已显著减小，且未观察到复发迹象。盆腔淋巴瘤是一种罕见的疾病，通常表现为无特异性在临床上，治疗方面现推荐6~8轮R-CHOP + 放疗(45 Gy) (Radiotherapy, RT) ± 手术治疗，对于高度怀疑该病的病例应尽早明确诊断，治疗方式的选择至关重要。

Abstract: To investigate the diagnosis and treatment of pelvic diffuse large B-cell lymphoma. A case of pelvic diffuse large B-cell lymphoma was analyzed retrospectively and the literature was reviewed. The patient, a 74-year-old female, presented with postmenopausal vaginal bleeding as the initial symptom and was diagnosed with diffuse large B-cell lymphoma by biopsy and pathology. She received the chemotherapy regimen of Vepostuzumab combined with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (POLA-R-CDP) at the first 1~3 cycles. Chemotherapy with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine (R-CHOP) regimen at cycle 4~6, rituximab combined with high-dose methotrexate (HDMTX) at cycle 7, intravaginal injection of dexamethasone, cytarabine, and methotrexate at cycle 8, the patient’s lesions were significantly smaller than before, and no signs of recurrence were observed. Pelvic lymphoma is an extremely rare disease with non-specific clinical manifestations, and 6~8 rounds of R-CHOP + Radiotherapy (45 Gy) (Radiotherapy, RT) plus surgery are now recommended for treatment. For highly suspected cases, the diagnosis should be made as early as possible, and the choice of treatment mode is crucial.

1. 引言

淋巴瘤是一种起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，这些细胞可能来自淋巴结或淋巴组织的其他部分。根据组织病理学特征，淋巴瘤分为非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤[1]，前者占所有淋巴瘤病例的大约86.13%，大约30%的NHL发生在淋巴结之外，其中最常见的受累部位包括胃肠道(30%~40%)、中枢神经系统(4%~6%)和骨骼(5%) [2]，于女性生殖道发生的结外淋巴瘤仅占0.2%~1.1%。据研究统计，女性生殖系统原发性淋巴瘤(Primary lymphoma of female reproductive tract, PLFGT)的患者平均年龄为54岁。在这些病例中，最常见的组织学类型是弥漫性大B细胞淋巴瘤，占比高达59.8%，其次是滤泡性淋巴瘤，占比为11.9%。在原发性淋巴瘤中，卵巢是最常见的受累部位，其发病率约占所有病例的37.0%，而子宫和宫颈的发病率分别为16.5%和21.4% [3]。鉴于该疾病发病率较低，且临床表现无特异性，导致临床诊断面临较大挑战，误诊情况时有发生。本文报道了一例由青岛大学附属医院近期诊治的盆腔弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)的病例，并讨论其病例特点、诊断和治疗，以提高妇科医生对该病的认识。

2. 病历摘要

患者74岁，女，孕2产2。2023年07月患者因“阴道流血2个月”来我院就诊。绝经23年，绝经前月经规律，初潮年龄14岁，月经经期为5天，周期28天，经量中等，没有明显的痛经症状。在妇科检查中，初诊医生发现阴道内有一个约6厘米直径的宫颈肿块，质地脆弱，容易出血，伴有异味。子宫的大小相当于孕2个月大小，活动性较差，但没有明显的压痛感。此外，全身的浅表淋巴结没有发现肿大现象。乳酸脱氢酶(LDH)的水平为470 U/L，其他血液生化和常规检查结果基本正常。腹部超声提示盆腔内见大小约13.9 × 12.2 cm低回声包块，局部边缘见肌层结构，内见较丰富血流信号，RI：0.61。盆腔增强MR：盆腔内见团块状低信号影，最大截面约135 mm × 119 mm，内信号不均，增强扫描可见不均匀强化。宫颈肿物活检病理：形态偏一致的异型细胞，免疫组化：CK (−)，CD20 (+)，Pax-5 (+)，CD3 (−)，CD5 (−)，Ki-67 (+，热点区约80%)，Bcl-2 (+, 90%)，Bcl-6 (部分+)，CD10 (−)，MUM1 (部分+)，c-Myc (+，热点区40%)，P53 (+, 80%)，MPO (−)，CD30 (−)，CD56 (−)，CyclinD1 (−)，EBER (原位杂交) (含阳性对照) (−) (见图1) PET-CT：1) 子宫体–宫颈及右侧附件区软组织密度肿块，最大横截面约139.0 mm × 137.0 mm，该肿块的代谢活性显著增强，其最高标准摄取值(SUVmax)为25.4；2) 纵隔内血管前间隙、右侧心膈角区、双侧膈上(大者约11.0 mm × 10.0 mm)、腹膜后腹主动脉及下腔静脉间(右肾下极水平)、右侧第11、12肋间、右下腹肠系膜区(大者约8.5 mm × 8.0 mm)多发大小不等淋巴结，代谢增高，SUVmax约16.4；3) 肝周(肝右后叶下段、肝尾状叶)软组织灶，代谢增高，SUVmax约8.9。后于我院淋巴瘤科就诊，行第1~3周期POLA-R-CDP方案化疗，3周期化疗后疗效评估为PR，后续治疗患者因家属要求暂停维泊妥珠单抗，遂行4~6周期R-CDOP方案化疗，第7周期利妥昔单抗联合HDMTX，第8周期鞘内注射地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤。患者经过治疗后阴道流血控制，病灶较前明显缩小，未见复发迹象。

图A：HE染色；图B：CD20；图C：bcl-6；图D：bcl-2；图E：PAX5；图F：c-MYC；图G：Ki-67；图H：MuM1；图I：P53；图J：MPO；图K：CD10；图L：cyclinD1；图M：EBER；图N：CD56；图O：CD30；图P：CK；图Q：CD31；图R：CD3；图S：CD5。

Figure 1. Immunohistochemical staining ×200 magnification

图1. 免疫组化染色×200倍

3. 讨论

3.1. 发病原因及机制

目前，关于女性生殖道原发性淋巴瘤的确切病因尚未完全明确，可能的病因包括：① 病毒感染，如人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)、EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)等[4]。② 淋巴细胞恶性转化。③ 自身免疫性疾病或使用免疫抑制[5]。④ 基因过表达：如亮氨酸α-2糖蛋白-1 (LRG1)基因过表达可促进淋巴瘤细胞增殖[6]。

3.2. 发病情况与临床特点

子宫淋巴瘤多见于绝经后的女性，其中，低级别淋巴瘤的患者的中位年龄通常在52至55岁之间，而高级别淋巴瘤患者的中位年龄范围则在57至58岁之间，这些患者经常会出现阴道出血的症状。对于宫颈淋巴瘤而言，患者的中位年龄一般在46到58岁之间[7]。子宫与宫颈淋巴瘤最常见的表现是阴道流血(70%的患者)，有时伴有性交困难或盆腔疼痛。卵巢恶性淋巴瘤常见的中位年龄为43岁~44岁，常表现为腹部或盆腔肿块，伴有疼痛，偶尔可出现腹水[8]。

目前血清CA125 [9]、LDH [10]和β2微球蛋白[11]可作为女性生殖系统非霍奇淋巴瘤的肿瘤标志物，分别评估肿瘤的侵袭侵向、增殖活性和肿瘤负荷[12]。原发于女性生殖系统的淋巴瘤是一种罕见的疾病，由于病例稀少，目前尚无大规模的研究数据来证实特定的三种肿瘤标志物与患者的预后和疾病复发之间的关联。因此，这三个指标还没有被广泛采纳为女性生殖系统淋巴瘤的标准检测项目。本例患者未行CA125检测及β2微球蛋白检测，化疗前乳酸脱氢酶为470 U/L，第1次化疗后降至247 U/L，最后一次检测水平为306 U/L，提示预后不良。

在超声图像中，原发性宫颈淋巴瘤通常显示为子宫颈弥漫性增大。在CT扫描中，其表现与其他类型的宫颈肿瘤相似，通常体现为宫颈弥漫性增大，而在注射静脉造影剂之后，可以观察到明显的增强。对于宫颈淋巴瘤的核磁成像，T1加权序列通常表现为等信号至低信号，而在T2加权序列上则表现为高信号，注射静脉强化剂后，通常会呈弥漫性不均匀性增强。子宫淋巴瘤患者通常呈现子宫的均匀性增大和回声强度的降低，而子宫内膜的形态则无明显异常，彩色多普勒血流显像(CDFI, Color Doppler flow imaging)常常揭示中等强度的血流信号。核磁共振成像(MR)显示子宫出现弥漫性增大，这种增大可以渗透整个子宫肌层，但并不影响子宫的正常轮廓。在T1加权序列中，通常观察到均匀的低信号，而在T2加权序列中，则表现为稍高的信号。卵巢淋巴瘤在超声图像上呈边界清楚的均匀低回声的病变，CT图像上常为均匀低密度信号影，静脉注射造影剂后可见轻微强化。卵巢淋巴瘤MR T1加权序列上为低信号，MR T2加权序列上为中到高信号，增强CT提示卵巢肿块明显增强[13]。因此，围绝经或绝经后女性如出现无法解释的子宫排液或阴道流血，如有上述影像学表现，应及时行活检明确诊断。

宫颈淋巴瘤常无宫颈粘膜异常，故宫颈涂片难以发现来源于宫颈的淋巴瘤。局部扩散通常影响阴道和宫旁组织，但较少涉及子宫下段。宫体高度恶性淋巴瘤患者子宫常表现为息肉样或结节样肿块，可伴弥漫性子宫内膜增厚[13]。低度恶性淋巴瘤仅表现为细胞结节，浸润子宫内膜间质，仅延伸至子宫肌层。原发性卵巢淋巴瘤的直径常为8厘米至15厘米[14]，播散性淋巴瘤累及的卵巢大小正常或仅轻微增大。DLBCL病理组织常表现为弥漫性大细胞浸润，免疫表型均表达CD20、PAX5和CD79a，均不表达CD3、CD43、CD45RO，大多数表达bcl-6 (84.6%)、CD10 (69.2%)、MUM-1 (69.2%)、EMA (53.8%) [15]。根据CD10、BCL-6及MUM1的免疫表型标记，Hans等人提出了将淋巴瘤划分为生发中心B细胞样(Germinal center B cell-like, GCB)和非生发中心B细胞样(non-Germinal center B cell-like, non-GCB)两大类别。研究指出，non-GCB类别的预后通常不如GCB类别。在本病例中，患者被归类为non-GCB类别，其预后较差。

目前，女性生殖系统的淋巴瘤的分期遵循Ann Arbor分期系统，根据国际恶性淋巴瘤会议和ESMO制定的标准，推荐采用PET-CT进行分期[16]。目前认为Ann Arbor分期比FIGO分期更敏感，但FIGO分期判断女性生殖器官局部浸润程度更准确[17]。结合Ann Arbor分期及PET-CT结果，该病例分期为IVB，预后不良。

由于生殖系统淋巴瘤罕见，且治疗模式不同于女性生殖系统原发的恶性肿瘤，易误诊、漏诊，临床医生的诊断至关重要。宫颈涂片发现原发于宫颈的淋巴瘤敏感性较低，据报道在20%到30%之间，需宫颈深部活检才能进行明确诊断[18] [19]。目前尚无确立的诊断标准用于原发性生殖系统淋巴瘤，但可以参考Fox等人提出的原发性卵巢恶性淋巴瘤的标准。这些标准主要包括四点：(1) 病变起初并主要表现为生殖系统的症状；(2) 受累部位仅限于生殖器官，无其他结外器官受累；(3) 外周血和骨髓中未检测到任何异常细胞；(4) 患者没有淋巴瘤的既往病史[20]。本次研究的1例病例除子宫、宫颈、卵巢累及外，肝周也有累及，根据上述诊断标准诊断为继发性盆腔恶性淋巴瘤或双原发于女性盆腔与肝周淋巴瘤。在临床和影像学表现上，原发性盆腔淋巴瘤需要与妇科恶性瘤进行区分。在病理诊断时，还应将其与急性和慢性白血病、传染性单核细胞增多症等疾病区分开。该病人阴道内可见直径约6 cm宫颈肿物，子宫增大如孕2个月大小，影像学提示了宫颈、子宫、卵巢受累，临床及影像学特征提示盆腔恶性肿瘤可能，病理诊断是确诊依据。

3.3. 治疗与预后

淋巴瘤被认为是化疗和放射敏感的肿瘤[21]，手术的作用有限。治疗应依据患者年龄、整体健康状况、疾病临床分期、大肿块存在与否、变异亚型以及国际预后指数(IPI)评分来定制。对于Ⅰ/Ⅱ期且无大肿块的淋巴瘤患者，建议采用R-CHOP方案进行3至4个周期治疗，辅以受累淋巴结区域放疗(ISRT)或受累部位放疗(involved site radiotherapy, ISRT)或R-CHOP方案6个周期 ± ISRT，对于处于Ⅰ/Ⅱ期但有大肿块的淋巴瘤患者，建议的治疗方式是进行6个周期的R-CHOP方案化疗，并根据临床情况考虑是否辅以ISRT (受累部位照射)；建议III期和IV期的患者参与临床试验，或者接受6至8周期的R-CHOP方案化疗[22]，已有证据表明，利妥昔单抗(Rituximab，单克隆抗CD-20抗体)在治疗DLBL方面具有成效。对于原发于盆腔的淋巴瘤，尚无标准的治疗方式，推荐利妥昔单抗联合CHOP作为首选治疗，放疗作为辅助治疗[23]，手术治疗的主要目的是明确诊断，切除范围包括受影响的组织，不主张扩大手术范围[24]。单纯CHOP + Rituximab方案化疗并不影响患者的妊娠结局[25]。Signorelli等人的研究指出，单独接受化疗的患者(75%)的完全缓解率较术后接受化疗的患者(42%)高，相对于化疗联合手术治疗，单独化疗更为有效。虽然手术不适用于治疗淋巴瘤，但手术切除肿瘤可控制阴道流血[26]。临床医生的决策对利妥昔单抗和CHOP联合治疗方案后的巩固治疗至关重要。Récher等指出，ACVBP方案(博来霉素和泼尼松、多柔比星、利妥昔单抗、长春地辛、环磷酰胺)等强化治疗策略后用甲氨蝶呤和亚叶酸进行巩固治疗，在总生存率以及生存率方面，比R-CHOP方案的无进展更高。自体干细胞移植虽产生益处，但失败的可能性高[27]。我国已正式批准全球首款针对CD79b的抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)——优罗华(即注射用维泊妥珠单抗，Polatuzumab vedotin for Injection)用于初始治疗采用R-CHOP的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者及不适合进行造血干细胞移植的复发性或难治性DLBCL患者[22]。目前，B细胞淋巴瘤的新药研究靶向信号通路主要集中于靶向细胞表面抗原的B细胞受体、单克隆抗体、微环境调控、凋亡、免疫治疗和C-MYC、Bcl-2、Bcl-6特异性抑制剂方面[28]。El-Galaly等研究人员[29]发现，在采用R-CHOP方案治疗的子宫弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，有41%的比例在治疗完成后的两年内出现了继发性中枢神经系统受累[30]，在治疗过程中应考虑预防CNS复发。中枢神经系统预测指数(central nerve system‐international prognosticindex, CNS‐IPI)常用来预测中枢系累及，若患者的CNS‐IPI评定结果为高危，可以考虑采用甲氨蝶呤进行治疗，以预防中枢神经系统的复发[31]。该患者在治疗初期采用了3周期维泊妥珠单抗，因家属强烈要求暂停维泊妥珠单抗单抗治疗，后采取了第4~6周期R-CDOP方案化疗，经目前影像学评估目前未见复发迹象。

一般而言，高龄、高分期、淋巴结受累较严重和体能状态差和非GCB亚型免疫表型是淋巴瘤患者的不良预后因素，除此之外，Myc与Bcl-2或Bcl-6重排的“双重打击”淋巴瘤患者的预后也较差[16]。PET-CT目前是判定分期和病情监测的首选方法。国际预后指数(IPI)考虑了患者的年龄、Ann Arbor分期、累及淋巴结的数量、体力状态和血清LDH水平，比单独分期提供更准确的预后信息。治疗DLBCL时，需依据国际预后指数(IPI)、患者的年龄以及剂量强化的应用来定制化治疗方案。我们的患者是一位74岁的女性，初诊时及时获得足够的病理样本，经IPI评分为4分，为高危，患者在接受了3个周期化疗后病情缓解。

总之，围绝经期及绝经后女性出现阴道出血、尿频或排尿困难、异常的盆腔占位、宫颈癌筛查及常见的女性肿瘤指标检测阴性应怀疑原发性生殖系统淋巴瘤，为避免误诊，可深入充分地对病变组织活检。组织病理学和免疫组织化学是诊断的金标准，如有必要，还可以进行基因检测。同时，还需要根据病人的身体状况，有针对性地制定个性化的、行之有效的治疗方案。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。