帕金森合并睡眠障碍的中西医治疗进展

Progress in the Treatment of Parkinson’s Disease Combined with Sleep Disorder in Chinese and Western Medicine

摘要: 帕金森病属于神经系统变性疾病中普遍的一种，其常常合并睡眠障碍发生在中老年人，两者合病在一定程度上降低帕金森病患者的生活质量。目前西医多采用抗帕金森病药、镇静催眠药联合治疗。中医注重“以人为本”，基于中医整体观念及辨证论治的理论体系阐述其病因病机、辩证分型及治法方药。本文主要通过整理近年来的相关文献及实验研究，对帕金森病合并睡眠障碍的中西医治疗做一归纳论述，并就目前研究现状及未来发展方向进行思考和展望。

Abstract: Parkinson’s disease categorized as one of the common neurodegenerative diseases, which is often combined with sleep disorders taking place in middle-aged and the elderly, and the two combined diseases to some degree reduce the quality of life of patients with Parkinson’s disease. At this point in time, Western medicine mainly uses anti-Parkinson’s disease drugs and sedative-hypnotic drugs to treat it jointly. Chinese medicine focuses on people-oriented, elaborating the etiology and pathogenesis of Parkinson’s disease, dialectical typing, and treatment methods and prescriptions based on the overall concept of Chinese medicine and the theoretical system of diagnosis and treatment. In this paper, we summarize the relevant literature and experimental studies in recent years to discuss the treatment of Parkinson’s disease combined with sleep disorders in Chinese and Western medicine, and reflect on the current status of the research and the future development direction and outlook.

1. 引言

帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)是神经系统常见的一种运动障碍性疾病，其典型运动症状主要包括静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓和姿势平衡障碍等。随着研究发现及临床观察，PD伴发的非运动症状，如睡眠障碍(Sleep Disorder, SD)、焦虑抑郁、认知障碍、便秘等在临床上越来越普遍，并对PD的早期诊断及病情进展有有一定的意义。其中，睡眠障碍合并帕金森病(PDSD)的发生率为60%~98% [1] [2]，不仅严重影响老年患者的生活质量，还会加重PD病情的进展[3]，因此需要早期治疗，及时控制病情发展。本文对PDSD的近5年中西医治疗进展综述如下。

2. 发病机制

帕金森的主要病理改变是神经系统变性，其部位为基底节黑质致密部多巴胺能神经元变性丢失，细胞内α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)大量错误折叠和聚集或形成路易小体，并对多巴胺能神经元产生毒性作用而变性死亡。PDSD的发病机制目前尚未有明确说法，从参与觉醒的神经系统的角度来说，由于帕金森病的多巴胺能神经元变性，多巴胺能神经递质丢失，脑内递质失衡，导致机体睡眠–觉醒的过程不能正常转化而影响了脑干中的睡眠调节中枢[4] [5]。从α-突触核蛋白病角度来说，脑干和基底前脑内胆碱能神经系统的变化可能在快速眼动睡眠期行为障碍(RBD)的病理生理中发挥重要作用[6]。有研究表明[7]，超过80% RBD患者会进展为α-突触核蛋白病，这也启发我们，RBD类睡眠障碍可为PD等α-突触核蛋白病患者更早、更快争取治疗机会，减少PD的致残率[8] [9]。从使用药物角度来说，长期或大剂量使用抗PD药物也会引起睡眠障碍，左旋多巴可引起嗜睡甚至意识障碍[10]，金刚烷胺会引起失眠[11] [12]，吡贝地尔、盐酸苯海索、盐酸普拉克索可加重白天过度嗜睡[13]-[15]，司来吉兰容易导致患者惊醒和难以入睡。从PD患者的精神因素来说，PD的某些非运动症状如抑郁、焦虑、便秘、排尿障碍等，也容易影响患者的睡眠质量[16]。此外，长期有睡眠障碍的患者可能导致氧化应激反应或中枢神经炎症反应，导致α-syn的病理沉积进一步增加，诱发神经系统损伤而加重PD，甚至伴随认知功能减退[17]-[19]。PDSD合病的影响因素较多，且两者合病实验和临床研究证据较少，因此PDSD的发病机制尚不明确。但以目前研究发现及临床治疗，两者合病会互相影响，加重患者病情进展，严重影响患者生活质量。

3. 西医治疗

西医目前针对PDSD药物选择上多种多样，临床上常用药物有长效多巴胺受体激动剂、苯二氮卓类、褪黑素等。《中国帕金森病睡眠障碍管理专家共识(2022，北京)》[20]指出，重视个体化治疗，小剂量给药，考虑药物的安全性、不良效应，避免加重原有疾病的危重性。郑海华等人[21]发现盐酸普拉克索联合高压氧舱治疗能一定程度化解入睡困难和睡后易醒的PDSD患者的烦恼，调整睡眠结构。白抚生等人[22]认为小剂量氯氮平在减少日间过度嗜睡上效果优于富马酸喹硫平，还可以缓解PD患者的震颤、精神障碍等症状，能减少多种药物之间的相互反应。有研究表明日间过度嗜睡的PD患者的褪黑素水平明显高于不伴SD的PD患者，因此需要对症处理，可使用褪黑素拮抗剂改善症状[23]。胡琪等人研究发现[24]丁苯酞对PDSD患者具有良好的治疗效果，通过减轻神经炎症反应保护神经及镇静中枢神经系统，从而减缓疾病进展。

除了药物治疗，无创性物理治疗PDSD在临床上也取得了良好的改善睡眠质量效果，且安全性高，操作方便，不良反应少。重复经颅磁刺激治疗被认为是治疗睡眠障碍的有效手段之一[25]，刺激靶点可选DLPFC区或顶叶等部位。研究发现[26]重复经颅磁刺激，通过微电流刺激大脑右侧前额叶背外侧区域，兴奋及抑制大脑功能影响神经递质功能，从而改善PD患者的运动症状及睡眠质量，并且可以调节患者的负面情绪。此外，白光补充通过增加光暴露，让患者在暗时相后加快对新环境的适应速度，影响褪黑素的提早或者推迟分泌，从而达到治疗日间过度嗜睡或入睡困难的PDSD患者的目的，还能改善PD患者的抑郁、运动迟缓、僵硬等症状[27]-[29]。

4. 中医药治疗

4.1. 中医辨证论治

在中医学理论体系中，帕金森病合并睡眠障碍属于“颤证”“不寐”的范畴。“颤证”病变在筋脉，病位在脑，与肝、脾、肾等脏关系密切。“不寐”病位主在心，次与肝、脾、肾密切相关[30]。PD多发于中老年人，两者合病乃本虚标实之证，本为肝肾阴虚、气血亏虚为主，标为风、火、痰、瘀等致病因素。标本之间可相互转化，风、火、痰、瘀因“虚”而生，而虚实夹杂又进一步耗伤气血津液。中医治疗“颤证”合并“不寐”时，重视辨证求因，审因论治，治当用补肾、益气、祛瘀、化痰、安神为法。

4.1.1. 肝肾亏虚

《辩证录·不寐门》曰：“今日夜不寐，乃心肾两不相交耳……心过于热，而肾过于寒也……过于热则火炎于上，而不能下交于肾……过于寒则水沉于下，而不能上交于心矣。这说明心肾不交而致不寐。《黄帝内经》曰：“年四十而阴气自半。”肝主筋，肾主骨，肝肾同源，肝肾阴虚则致四肢筋脉失于濡养而发震颤；肾为阴阳之本，肾阴不足，不能上承于心，阳气外浮致阴阳失调而发不得眠。治当滋阴息风，清中安神。胡玉英教授等人研究发现[31]，予补肾止颤方(龟甲、鹿角、阿胶、党参、枸杞子、生地、麦冬、天麻、钩藤、白芍、生鳖甲，山萸肉，甘草等)加之针刺脑部七穴(哑门、风池穴、完骨、天柱等)治疗3个疗程后，可改善患者睡眠质量及生活质量。何建成教授[32]在治疗PDSD上，重视“乙癸同源”而补其不足，主抓“风、火”而泻其有余，方选用天麻钩藤饮合镇肝熄风汤。李红果[33]筛选60例肝肾亏虚型PDSD患者，随机分为两组，各30例，对照组口服阿普唑仑片治疗，观察组口服复方苁蓉益智胶囊(肉苁蓉、地龙、制首乌、荷叶、漏芦)，治疗2周后，发现复方苁蓉益智胶囊对肝肾阴虚型PDSD有较好的疗效，方中肉苁蓉、制首乌主补肝肾不足，辅以荷叶、漏芦清肝泻火，地龙清热通络，诸药配伍，补益肝肾，清肝通络，PD患者失眠症状得以改善。

4.1.2. 气血亏虚

《灵枢·营卫生会》曰：“壮者之气血盛……营卫之行，不失其常，故昼精而夜瞑。”《医宗己任编》记载：“大抵气血俱虚，不能养荣筋骨，故为之振摇不能主持也。”PDSD患者多年老体虚，后天之本受损，气血生化匮乏，筋脉失于濡养而发颤病；气为血之帅，血为气之母，气为阳，血为阴，气血亏虚，阴阳不和致心失所养，心神不宁而夜不能寐。治当补气血，安心神。临床上常用归脾汤治疗，用甘温之品治脾以生气血，加之行气之木香防大量滋补药滋腻脾胃，助中焦运化之力，辅以宁心安神之酸枣仁、远志、茯神，诸药配伍，使脾得治，从而五脏之气赖其所生，气旺而血生。秦建婷[34]将92例PDSD患者随机分为两组，每组各46例，对照组予多巴丝肼、地西泮治疗，试验组予针灸联合归脾汤治疗，4周后发现试验组总有效率95.65%，对照组69.57%，不良反应发生率试验组4.35%，对照组21.74%，差异有显著性(P < 0.05)，说明针灸 + 归脾汤治疗PDSD失眠患者有着显著疗效，不良反应发生率低。研究中发现归脾汤联合针灸治疗通过影响纹状体神经元的兴奋频率，减少多巴胺能神经元的损伤及坏死，从而改善PDSD患者的神经系统改变的症状，如失眠、记忆力减退、易疲乏等症状。

4.1.3. 痰瘀动风

《血证论》云：“须知痰水之壅，由瘀血使然……血积既久，亦能化为痰水。”《赤水玄珠》云：“若血浊气滞，则凝聚为痰。”这说明痰瘀常常可以互相转化，痰浊壅盛或化热则妨碍气行，气血运行不畅而生瘀，津液运化失常而生痰，津血同源，帕金森患者多为病程长，病久不愈而多有痰瘀互结[35]。《千金要方·风眩》中云：“痰热相感而动风。”PDSD缘由年老或劳倦过度，脏腑功能虚损，因虚夹痰、瘀而动风，气血运行不畅致筋脉失养而发颤证；痰瘀日久化热，上扰心神致魂不守舍而发不寐。朱丹溪曰：“治风之法，初得病即当顺气，及日久即当活血。”故治当祛痰化瘀，和中安神。梁健芬教授[36]认为早期PD患者多有浊毒损伤脑窍，浊毒多为痰浊、瘀血交挟互结，在治疗上常选用化痰开窍药物，如法半夏、胆南星、石菖蒲、远志等，还善用虫类药，如全蝎、水蛭、蜈蚣等，灵动可飞升走窜，直入脑络经脉深处，搜剔风邪，疏利气血，破瘀化痰，消散顽结。2021年相关专家共识[37]提出针对痰瘀动风型PDSD可用黄连温胆汤合血府逐瘀汤治疗，中成药选安神温胆丸等。

4.2. 中医外治法

4.2.1. 针灸疗法

临床上针刺疗法治疗PDSD主要采用头针加体针，整体与局部治疗相结合，加之辨证选穴。头针区常取双侧舞蹈震颤控制区、运动区为主；体针分为头部穴位和四肢穴位，头部取百会、印堂、四神聪、安眠等穴，四肢可取神门、太冲、照海、申脉、内关等[38]。肾虚者可选肾经原穴太溪益精填髓；肝阳上亢者取风池、四关平肝潜阳，宁心安神；痰热盛者选内庭、足三里、阴陵泉清热化痰；夹瘀者取四关、血海活血通络；气血亏虚者选素髎、关元、血海、足三里益气养血安神[39]。黄燕熙等[40]将105例帕金森病合并睡眠障碍患者在加以常规西药治疗的基础上随机分为头针组、浅针组和头针 + 加浅针组，每组35例。头针选穴为百会、四神聪、双侧舞蹈震颤控制区，浅针选穴为山根穴。结果发现头针 + 浅针组在治疗后的匹兹堡睡眠质量量表(PSQI)评分、帕金森病评定量表第三部分(UPDRS-Ⅲ)均低于头针组、浅针组，提示头针联合浅针治疗PDSD的疗效明显优于单一针灸手法(P < 0.05)，不仅改善患者运动症状，还能改善患者入睡后睡眠结构紊乱问题。

4.2.2. 其他疗法

耳穴压豆可以改善PDSD入睡困难，降低睡眠觉醒次数。中医认为，基于全息理论，耳部形状似倒置的胎儿，人体各脏器在耳部都有相应的代表区，即为耳穴，当人体出现不适时，在耳部选取相应穴位并刺激，诸穴协调，可达到防治疾病的目的。《医林改错》认为“两耳通脑，所听之声，归于脑”。《证治准绳·杂病》曰：“肾为耳窍致主，心为耳窍之客。”PD病位在脑，不寐病位在心，多为心肾不交，阴阳失调所致，因此耳穴埋豆治疗PDSD可取神门、皮质下、交感、垂前、肝、肾等穴滋养肝肾，镇静安神[41] [42]。耳穴操作简单，无副作用，但目前应用于PDSD的研究尚少。

康复训练不仅可以促进PD患者协调能力及运动症状，还能调节患者负面情绪及睡眠紊乱。研究表明[43]，太极拳可以改善PDSD患者的运动能力及睡眠质量。八段锦、五禽戏等健身操利用腰脊部力量带动全身，伴随呼吸吐纳，动作到位，节奏平缓，保证自身安全，有意地控制身体，从而刺激脑部神经及背部穴位，达到平衡控制能力及养心、养身，达到改善患者睡眠质量和睡眠效率的目的[44] [45]。

5. 小结

单一西药治疗容易造成耐药性，往往会影响药物的靶向定点治疗效果不能全部发挥，且容易产生不良反应，加重病情的进展[46]。有研究表明[47]，多巴胺能药物与日间过度嗜睡的影响呈剂量依赖性，这是因为多巴胺能药物在发挥抗PD的作用时，也在影响大脑睡眠–觉醒调节机制，造成睡眠结构的紊乱。因此，中西医结合治疗PDSD引起了重视，张燕等人研究发现[48]滋肾平颤汤联合多巴丝肼片，不仅起到抗帕金森作用，方中熟地黄含有的地黄多糖缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间；天麻中的天麻素可对抗自由基引起的神经细胞损伤，使多巴胺神经元免受损害，延缓PD的病程进展。研究表明[49]归脾汤联合地西泮治疗PDSD1月后，入睡时间、睡眠时长、夜间觉醒次数均优于单独使用地西泮(对照组)，不良反应率为4.00%小于对照组16.00%，且Epworth困倦量表(ESS)及PSQI均优于对照组，这说明了归脾汤联合地西泮中西医治疗不仅增强疗效，还能在一定程度上减轻嗜睡不良反应。

中西医治疗PDSD各有优势，但尚未达成共识。西医以药物治疗为主，主要针对症状进行改善，近期疗效显著，但长久使用或突然停药会产生毒副作用和依赖性等问题，而中医学注重整体观念，辩证施治，调节全身脏腑功能，疗效持久，但其病因病机、辨证论治等认识各执一词，临床上主要以经方及经验用药为主，未有具体的中医临床路径。中西医应充分利用各自的优势，互补有无，分析不同疾病共症时发病机制，找出矛盾的共性，积极寻找PD患有睡眠障碍的影响因素，西医针对性治疗，中医辨证论治，制定个体化治疗方案。但中西医结合治疗PDSD的临证创新欠缺，缺少高质量的大样本随机，未来还需继续建立规范的临床路径。

项目基金

广西中医药适宜技术开发与推广项目(编号：GZSY21-10)。

NOTES

^*通讯作者。