1. 引言
心力衰竭是心血管疾病最主要的死亡原因[1]。欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology, ESC)、美国心脏协会(American Heart Association, AHA)、美国心脏病学会(American College of Cardiology, ACC)等权威组织就心衰的定义进行不断地完善,但不变的共识是,心衰不是一种独立的疾病,而是多种心脏疾病的终末共同通路,且几乎所有类型的心脏、大血管疾病均可引起心力衰竭。目前根据心衰的发生发展过程将心衰分为4期:A期为心衰风险期(at risk for HF)、B期为心衰前期(pre-HF)、C期为症状性心衰期(symptomatic HF)、D期为晚期心衰(advanced HF)。随着医学的进步与发展,心衰已成为可防、可治的疾病,但一旦病情进展至C、D阶段,患者仍面临着死亡率高、反复住院、治疗效果差等问题。据杨杰孚教授、霍勇教授以及周脉耕教授团队[2]的一项来自中国心衰中心的登记队列研究中,Kaplan-Meier曲线揭示了随着射血分数的降低和患者年龄的增长,全因死亡率呈现出显著的增长趋势,患者出院后的30天内,全因死亡率为2.4% (95% CI 2.3~2.5);而到1年时,这一比例上升至13.7% (13.5~13.9);3年时更是高达28.2% (27.7~28.6)。庞大的A、B阶段人群,作为心衰预防的重点,如果能做到早筛查、早诊断、早干预,便可有效延缓或预防心衰的发生、发展。目前,超声心动图仍是心衰患者首选的心脏影像学检查方法,但随着医学的发展,越来越多的研究表明,炎症在心血管疾病中起着重要作用。本文重点对超声心动图及全身免疫炎症指数(Systemic Immune-Inflammation index, SII)的联合运用进行综述,使其更好地应用于心衰的早期诊断。
2. 目前对心力衰竭的诊断
根据中国心力衰竭诊断和治疗指南2024 [3],心衰定义为一种复杂的临床综合征,包含以下3个方面内涵:(1) 心脏结构和(或)功能异常导致心室充盈(舒张功能)和(或)射血能力(收缩功能)受损;(2) 产生相应的心衰相关的临床症状和(或)体征;(3) 通常伴有利钠肽水平升高,和(或)安静或运动状态下影像学检查提示心源性的肺部或全身性淤血,或血液动力学检查提示心室充盈压升高的客观证据[4] [5]。诊断心力衰竭需要综合考虑患者的病史、体格检查、实验室检查等各方面的信息,根据患者的临床症状和体征进行初步评估,若需要进一步确认诊断,可以进行超声心动图检查、B型利钠肽或N端B型利钠肽检测等非侵入性检查,必要时还可进行有创性血液动力学检查。超声心动图是心衰患者首选的心脏影像学检查方法,可根据心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)心腔大小的变化协助进行心衰的诊断和分类,并评估心脏结构、功能及治疗效果。
根据心力衰竭生物标志物临床应用中国专家共识[4],生物标志物如利钠肽、心肌肌钙蛋白等可以帮助医生更准确地对心衰进行诊断,并区分其他心血管疾病。利钠肽家族中的BNP和NT‑proBNP是在心衰所有生物标志物中推荐类别最高的,现已成为识别、诊断心衰高危人群及其预后评估的最主要的生物标志物。BNP广泛存在于心室隔膜颗粒中,其产生建立在心肌重构的基础上,BNP的分泌与心室的容积扩张、压力负荷增加密切相关。利钠肽作为新发心衰的独立预测因子,对于有症状怀疑心衰的患者,其水平在正常范围通常可排除心衰,其水平升高可支持心衰诊断,但低水平利钠肽并不能排除射血分数保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)诊断,且目前关于利钠肽指导心衰治疗的证据不足。
3. 心衰的基本机制与炎症的相关性
心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑,又称心肌改建或心肌重构。心脏成纤维细胞对于维持 维持心脏的基本结构与功能,以及在病理条件下调节心脏重塑起着关键作用[5],周斌[6]团队开发了双同源重组酶介导的遗传谱系示踪系统来特异性追踪心内膜起源的成纤维细胞(Endocardium-derived fibroblast, EndoFb),利用EndoFb-DTR系统,研究人员在遗传学水平上特异性清除EndoFb,发现EndoFb清除后可显著缓解TAC引起的心脏纤维化并减缓了心脏衰竭的进程,证实了EndoFb调控心脏纤维化和病理性心肌重塑。Christoph Kuppe [7]团队用单细胞基因表达、染色质可及性和空间分辨转录组学相结合的方法来研究心肌重构,并表征基因调控中细胞类型的特定变化,为心肌梗死后心脏重构提供一个完整的空间多组图,通过识别损伤、修复和重塑的不同组织结构,深入了解心脏转录组和表观基因组的变化,该团队观察到髓系细胞和成纤维细胞之间有强烈的相关性,这与已知的巨噬细胞在成纤维细胞激活中的关键作用和成纤维细胞在巨噬细胞吸引力中的关键作用一致,可推测出心肌重构始于免疫细胞的募集。
心衰最主要的心源性病因是冠状动脉粥样硬化性心脏病,而冠状动脉粥样硬化性斑块破裂和血栓形成是急性心肌梗死(Acute myocardial infarction, AMI)发病的主要生理病理基础。有研究[8]通过研究炎症标志物如白细胞介素(IL)-10、转化生长因子(TGF-β)、超敏C反应蛋白(CRP)、血管内皮生长因子(VEGF)等,为诊断AMI患者冠状动脉病变严重程度提供了重要线索,即炎症反应和氧化应激损伤在急性冠状动脉内血栓形成过程中扮演关键角色,并推断炎症在心血管疾病及其并发症中的诊断和治疗中起着核心作用。
除此之外,有研究[9]表明自主神经除了通过传统认为的途径来调控心脏活动以外,还可能通过调节炎症和免疫过程而影响心脏的病理活动并提及了交感神经通过调节炎症免疫而影响心脏病理的可能途径,另有研究[10]表明慢性血管炎症会促进高血压、动脉粥样硬化和腹主动脉瘤等心血管疾病的发生和进展。
4. 超声联合诊断与单独诊断诊断效能上的区别
有研究表明[11],超声心动图联合检测cTnl、NT-proBNP和D-D在诊断心血管急症时的诊断效能明显优于单独检测,可以提高诊断准确性。具体来说,对于心血管急症患者的生存情况,超声心动图联合cTnl、NT-proBNP和D-D检测在诊断心血管急症时的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.680、0.733、0.656、0.708、0.656、0.663和0.886,明显高于单独检测的效能。因此,超声心动图联合检测cTnl、NT-proBNP、D-D在心血管急症诊断中的应用价值显著提高。
在超声心动图联合血清脑钠肽检测对急性心肌梗死的早期诊断中,超声心动图联合血清脑钠肽诊断急性心肌梗死相比于单独使用超声心动图或单独使用血清脑钠肽,在特异度和准确度上显著高于单项诊断,但在灵敏度方面则没有显著差异[12]。
在将超声和miRNA标志物结合进行联合诊断的研究中,超声联合miR-98-5p和miR-499a-5p的诊断效能相比单独诊断有显著区别。研究结果表明:miR-98-5p和miR-499a-5p的AUC分别为0.713和0.803,LVEF为0.942,三者联合诊断的AUC为0.959,远高于单独指标cTnI的AUC值为0.856。这表明超声联合miR-98-5p和miR-499a-5p在诊断AMI方面具有更高的敏感度和特异度,且联合诊断效能优于单独指标(cTnI)。因此,将超声和miRNA标志物结合进行联合诊断能够提高AMI的早期诊断效能[13]。
就既往超声联合诊断心肌梗死等疾病与单独诊断的比较中可以发现,超声心动图联合生物标志物如cTnl、NT-proBNP、D-D等联合诊断效能高于单独诊断,尤其是在特异度和准确度上。结合炎症机制在心衰进程中的出现时机和重要性,可以提出一个设想,如果使用与炎症相关的生物标志物联合超声心动图检测,是否可以提高心力衰竭早期诊断的诊断效能。
5. 全身免疫炎症指数在心血管疾病预测中的应用
有研究表明,炎症标志物中的白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEUT)和同型半胱氨酸(Hcy)与AMI的发病呈正相关。即,在研究中发现,这三种炎症标志物的水平升高与冠心病患者发生AMI的风险增加相关,联合检测可以更好地预测患者是否会发生急性心肌梗死,有助于提高预测的准确性和可靠性[14]。
全身免疫炎症指数(SII)是一种基于中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数评估炎症的一种指标,能够更客观反映机体炎性变化,通过计算中性粒细胞乘以血小板,然后除以淋巴细胞的比值来综合这三种指标,其计算公式为:SII = (中性粒细胞计数 × 血小板计数)/淋巴细胞计数,通过这种方式,SII可以更全面地反映全身炎症和局部免疫的平衡状况,对心血管疾病的发生、发展和预后具有重要的预测价值[15]。已有研究报道,SII 可以预测心血管疾病中充血性心力衰竭的临床预后,且参考价值优于血小板与淋巴细胞比率、中性粒细胞与淋巴细胞比率以及单核细胞与淋巴细胞比率[16] [17]。
在已有的心血管相关疾病中对SII的应用中,Tang等[18]在提取了重症监护医学信息III数据库诊断为充血性心力衰竭的4606例患者,并通过单因素和多因素logistic回归分析了SII与短期预后的关系。结果证实,SII可作为充血性心力衰竭短期预后不良的独立生物标志物。
另有研究[19]为深入探究SII对扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)患者预后的预测价值,采用纳入标准较为严格的单中心回顾性分析,就SII与DCM患者预后发生心血管疾病相关的死亡率和长期存活率进行研究,并得出结论,SII为DCM患者预后发生心血管死亡的独立相关因素之一,SII水平越高,患者长期存活率越低,其预后越差。
主要心血管不良事件(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)包括复发心绞痛、急性心肌梗死、严重心律失常、心力衰竭、冠心病死亡等。有研究[20]表明,SII是AMI患者发生院内MACE的独立危险因素,具有预测AMI患者院内MACE发生风险的能力SII被认为可以独立预测AMI患者院内MACE的发生风险,并在入院GRACE评分的基础上提供额外的预测价值。
由此可见,已有诸多国内外学者将SII应用在心血管疾病的预后预测中。但疾病是一个动态的过程,若能引入超声心动图,以心功能为基础对疾病进程进行一个粗略的定义,进一步与SII相结合,或许可以为临床诊断提供一个新的思路。
6. 小结与展望
2022版ACC心衰指南修订了心衰的分期和分级,着重强调了心衰的早期预防。然而无论是超声心动图还是利钠肽,这些检查都建立在心脏已无法代偿而产生心室增大、心功能减低的基础上,即心衰C期、D期的患者,且对症状不典型的如无症状心力衰竭(表面上病情相对稳定,但内部心肌重构与心室重塑持续进行)、舒张性心衰(心室收缩功能正常或轻度减低的情况下,心室肌松弛性和顺应性减低使心室充盈减少和充盈压升高从而导致肺循环和体循环淤血)诊断困难。
鉴于越来越多的研究表明炎症在心血管疾病中起着的重要作用,且应是较现有的心力衰竭生物标志物更早能反应心脏变化的指标,如何将炎症指标运用到心力衰竭的诊断值得被关注。而考虑到经济、患者接受度等方面,全身免疫炎症指数可通过简单的计算就血常规中已有的结果提供更全面全身炎症和局部免疫的平衡状况供医者参考,且已有诸多研究支持其在心血管疾病中的预测价值。就超声心动图而言,作为首选的心脏影像学检查方法,其与生物标志物的联合诊断效能高于单独诊断,若能将全身免疫指数或其他炎症相关生物标志物与超声心动图联合运用,或许能为心力衰竭的诊断提供更早期、更有价值的信息,但目前相关研究依旧较少,未来还需进一步试验和总结。
NOTES
*通讯作者。