摘要: 目的：分析老年人群抗精神病药物药品不良反应(adverse drug reactions, ADR)的发生特点，为老年人群用药安全提供参考。方法：从ADR监测系统提取2019年至2023年抗精神病药物所有ADR，筛选年龄 ≥ 60岁的ADR报告进行回顾分析。结果：共226例ADR纳入本次分析，ADR涉及神经、消化、心血管等多个系统/器官，主要表现为锥体外系反应、肝功能异常、心律失常等。结论：抗精神病药物ADR涉及多个系统/器官，给临床治疗带来不利影响。小剂量开始给药、注意给药疗程，注重ADR监测有利于提高老年人群用药安全。
Abstract: Objective: To provid reference for safe medication in the elderly population by analyze the characteristics and patterns of adverse drug reactions (ADR) associated with antipsychotic drugs. Methods: Extract all ADRs reported from 2019 to 2023 from the ADR monitoring system, screen for adverse drug reaction reports of drugs aged ≥ 60 years old with suspected use of antipsychotic drugs for retrospective analysis. Results: A total of 226 cases of ADR were included in this analysis, ADR involves multiple systems/organs such as the nervous system, digestive system, cardiovascular system, and endocrine system, mainly manifested as extra pyramidal reactions, abnormal liver function, arrhythmia, and abnormal glucose and lipid metabolism. Conclusion: Antipsychotic drug ADR involves multiple systems/organs, with complex and diverse clinical manifestations that may affect treatment outcomes. Starting small doses of medication, paying attention to the course of treatment, and monitoring ADR are beneficial for improving medication safety in the elderly population.
1. 引言
随着我国老龄化的加剧，老年人群安全用药面临新的挑战。国家ADR年度报告显示，2019年65岁以上人群ADR占比为29.13%，2022年则上升至32.34% [1]。ADR的发生不仅影响患者用药依从性，导致治疗中断，还可能对患者治疗信心产生消极影响[2]。本文收集近5年老年人群抗精神病药物ADR予以回顾分析，旨在探索其发生特点，为有针对性地监测老年人群ADR，降低用药风险提供参考。
2. 资料与方法
2.1. 资料来源
从国家ADR监测上报系统提取宜宾市翠屏区白花镇中心卫生院和宜宾市第四人民医院2019年1月1日至2023年12月31日上报并通过审核的所有ADR报告，筛选年龄 ≥ 60岁，怀疑用药为抗精神病药品进行分析。并依据《药品不良反应报告和监测工作手册》[3]的关联性评价标准，结合原始报告表等资料，排除评价结果为无法评价、待评价以及可能无关的报告。本次实验已获得伦理委员会的批准。
2.2. 数据提取
符合要求的报告通过原纸质报告表、病历等提取性别、民族，怀疑用药、严重程度、关联性评价、ADR临床表现及并根据《WHO药品不良反应术语集》[4]对ADR累及系统、器官及临床表现进行分类统计。
2.3.统计分析方法
EXCEL2010对提取数据进行列表统计，并采用帕累托图分析ADR累及的系统/器官情况。
3. 结果
3.1. 一般资料情况
共226例ADR纳入本次分析，其中男性117例，女性109例，用药原因主要为精神分裂症。226例ADR中严重程度一般193例，严重29例，新的4例。关联性评价可能160例，很可能66例。详见表1。
Table 1. General situation of ADR
表1. ADR一般情况
一般情况 |
组别 |
ADR例数[n (%)] |
性别 |
男 |
117 (51.77%) |
女 |
109 (48.23%) |
用药原因 |
精神分裂症 |
98 (43.36%) |
抑郁 |
47 (20.79%) |
器质性精神病 |
35 (15.48%) |
焦虑 |
23 (10.17%) |
精神发育迟缓、需要加以关注或治疗的显著行为缺陷 |
16 (7.07%) |
有害使用酒精引起的行为和精神障碍 |
7 (3.10%) |
ADR严重程度分级 |
一般 |
193 (85.39%) |
严重 |
29 (12.83%) |
新的 |
4 (1.76%) |
关联性评价 |
肯定 |
0 |
很可能 |
160 (70.80%) |
可能 |
66 (29.20%) |
3.2. ADR涉及品种及其临床表现
226例报告共涉及ADR305例次。ADR主要涉及神经系统(78例次)、消化系统(73例次)、心血管系统(64例次)等，详见表2和图1。
Table 2. Types of antipsychotic drugs involved in ADR and their clinical manifestations
表2. ADR涉及的抗精神药品品种及其临床表现
药品名称 |
例数(n%) |
不良反应临床表现例次(n) |
利培酮片 |
53 (23.46) |
锥体外系反应(11)、过度镇静(1)嗜睡(2)、头晕(1)、头痛(3)、便秘(6)、肝功能异常(4)、肌酸磷酸激酶升高(1)、吞咽困难(1)、口干(1)、心慌(3)、心律失常(2)、心悸(2)低血压(1)、Q-T间期延长(2)、心肌酶谱异常(1)、催乳素增高(7)、高脂血症(2)、体重增加(2) |
奥氮平片 |
41 (18.14) |
锥体外系病(8)、嗜睡(3)、头晕(2)、失眠(1)、肝功能异常(6)、便秘(9)、食欲下降(1)、胃部不适(1)、腹泻(1)、呕吐(1)、心律失常(2)、Q-T间期延长(3)、心慌(1)、窦性心动过缓(2) |
富马酸喹硫
平片 |
32 (14.16) |
锥体外系反应(2)、流涎(2)、头晕(2)、震颤(2)、头痛(1)、嗜睡(1)、便秘(4)、肝功能异常(9)、心悸(1)、心律失常(1)、心肌酶谱异常(1)、心动过速(2)、体位性低血压(1)、血脂异常(3) |
阿立哌唑
口崩片 |
25 (11.06) |
锥体外系病(11)、颤抖(1)、头晕(1)、嗜睡(2)、肝功能异常(3)、便秘(4)、碱性磷酸酶升高(3) |
氨磺必利片 |
19 (8.41) |
锥体外系反应(2)、焦虑(2)、意识障碍(1)、肝功能异常(2)、呕吐(2)、心慌(2)、Q-T间期延长(4)、窦性心动过缓(1)、皮疹(1)、小便困难(2)、催乳素增高(1)、白细胞减少(1) |
氯氮平片 |
15 (6.64) |
锥体外系病(2)、头晕(1)、肝功能异常(1)、心动过速(3)、体位性低血压(1)心慌(2)、心律失常(4)、QT间期延长(1) |
盐酸齐拉
西酮片 |
12 (5.31) |
锥体外系病(2)、过度镇静(1)、转氨酶升高(3)、便秘(3)、窦性心动过缓(1)、心悸(1)、颤抖(1) |
氟哌啶醇
注射液 |
9 (3.98) |
锥体外系病(3)、恶性综合征(1)、药源性意识障碍(2)、转氨酶升高(2)、肌肉刺痛(1) |
棕榈酸帕利哌酮注射液 |
9 (3.98) |
锥体外系病(3)、精神障碍(1)、精神分裂症样反应(1)、乳酸脱氢酶升高(1)、高甘油三酯异常(1)、血糖升高(1)、听力降低(1) |
奋乃静片 |
5 (2.21) |
锥体外系反应(1)、嗜睡(2)、便秘(2)、期前收缩(1) |
舒必利片 |
3 (1.33) |
嗜睡(1)、肝功能异常(1)、尿频尿急(1)、高脂血症(1) |
氯丙嗪片 |
2 (0.88) |
锥体外系反应(1)、体位性低血压(1) |
五氟利多片 |
1 (0.44) |
药源性肌张力障碍(1) |
合计 |
226 (100%) |
305* |
注：*因1例不良反应报告存在2个或以上临床表现，故临床表现例次大于不良反应例数。
Figure 1. Pareto diagram analysis of adverse reactions involving systems/organs
图1. 不良反应累及系统/器官帕累托图分析
4. 讨论
4.1. 一般情况分析
本次226例ADR关联性评价均为“可能”或“很可能”，纳入报告较可信。其中严重不良反应占比12.83%，高于普通人群1.43%~4.66% [5] [6]报道，说明老年人群抗精神病药物发生严重ADR的比例可能高于普通人群。这可能与随着年龄的增长，老年人群骨骼肌肌肉相对减少、血浆白蛋白含量降低，游离型药物浓度增大，同时肝、肾血流量较青少年下降，导致药物分布改变，代谢、排泄减慢，半衰期延长，增加ADR风险有关[7]。同时也说明关注老年人群抗精神病药物ADR具有重要意义。
4.2. 临床表现分析
从表2和图1可以看出，不良反应主要累及神经、消化心血管等系统。临床表现主要是锥体外系反应(EPS)，肝功能异常、便秘、心律失常等、这和国内外研究基本一致[5] [6]。锥体外系ADR位列第1位，可能与该类药物常规剂量透过老年人血脑屏障的药物量高于普通人群，过度作用于多巴胺受体有关。如利培酮、氨磺必利等可作为大脑P-糖蛋白的底物而穿过血脑屏障(blood-brain barrier, BBB) [8]。而随着年龄的增长，血脑屏障泄露越严重[9]。因此老年人小剂量开始给药，缓慢加量，可能利于降低EPS不良反应的发生。
消化系统ADR主要表现为肝功能异常、便秘等，以利培酮、奥氮平报道最多。机制研究发现利培酮具有抑制胃肠动力的作用，且长期使用可通过细胞外调节蛋白激酶信号通路(ERK)介导的NF-κB，激活i NOS和COX-2，诱发消化道炎症[10]。这提示临床老年人开具利培酮时注意用药疗程可能有助于降低消化道的ADR。
本次心血管ADR报告中，氨磺必利、奥氮平主要为Q-T间期延长，氯氮平则主要为心率失常、心动过速等。因此以上药物慎用于心血管风险较高的老年人群。心脏ADR的监测方面，多项研究表明心率波动是评估心脏ADR的有效指标之一，可通过关注心率变化评估药物潜在的风险[11]。因此老年人群使用抗精神病药物时可根据个体情况予以心率监测，提高用药安全。
本次分析显示，老年人群抗精神病药物ADR涉及神经、消化、心血管、内分泌等多个系统。ADR监测应重点关注锥体外系反应、肝功能损害心脏毒性等。注意给药剂量和疗程，注重ADR的监测可能有利于提高用药安全。
NOTES
*通讯作者。