基于微生物组、炎症因子和神经内分泌轴探讨肠易激综合征与肛周湿疹的交叉调节机制

Exploring the Cross-Regulatory Mechanisms between Irritable Bowel Syndrome and Perianal Dermatitis Based on the Microbiome, Inflammatory Factors, and Neuroendocrine Axis

摘要: 肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)和肛周湿疹(Perianal Dermatitis, PD)的共病现象在临床中逐渐受到关注。本综述旨在全面概述IBS与PD之间可能存在的交叉调节机制。通过梳理近年来相关研究成果，我们发现两种疾病在微生物组、炎症因子水平和神经内分泌轴方面存在一些共同的变化。微生物组的失衡可能成为两种疾病共存的关键因素之一，影响局部炎症环境的形成。同时，神经内分泌轴在调节这一过程中扮演着重要角色。本综述整合了现有研究成果，为解释IBS和PD的共病现象提供了新的理论框架，为未来研究方向的确定和新型治疗策略的开发提供参考。

Abstract: The co-morbidity of irritable bowel syndrome (IBS) and Perianal Dermatitis (PD) is gaining attention in clinical practice. The aim of this review is to provide a comprehensive overview of the possible cross-regulatory mechanisms between IBS and PD. By combing the relevant research results in recent years, we found that the two diseases share some common changes in the microbiome, inflammatory factor levels and neuroendocrine axis. Imbalance of the microbiome may become one of the key factors in the coexistence of the two diseases, affecting the formation of the local inflammatory environment. Meanwhile, the neuroendocrine axis plays an important role in regulating this process. This review integrates the existing research results and provides a new theoretical framework to explain the co-morbid phenomenon of IBS and PD, which will inform the identification of future research directions and the development of novel therapeutic strategies.

1. 引言

肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome, IBS)是一种常见的功能性胃肠道疾病[1]。根据世界胃肠组织的定义，IBS是指与排便或排便习惯改变相关的腹痛或腹部不适，伴有腹胀、腹部膨隆和排便障碍[2]。IBS是一种慢性、复发性的功能性肠病，没有明显的器质性病因。从流行病学角度看，IBS具有广泛的分布[3]。IBS的临床表现多样，可以根据大便性状分为几种亚型：腹泻型IBS (IBS-D)、便秘型IBS (IBS-C)、混合型IBS (IBS-M) [4]。肛周湿疹(Perianal Dermatitis, PD)是一种常见的肛门周围皮肤疾病[5]。虽然PD的具体定义和分类在医学文献中不如IBS那样明确，但其临床表现主要包括肛门周围皮肤红斑、渗出物等。PD的流行病学数据相对有限[6]，但其与IBS的共病现象在临床中并不罕见。

IBS和PD的共病现象在临床中逐渐受到关注。尽管IBS和PD的共病现象已被临床医生所认识[7]，但目前对两种疾病之间的仍存在许多未知之处：1、缺乏大规模流行病学研究：尚未有系统的研究来描述IBS和PD的具体共病率及其影响因素[8]。2、发病机制不明确：虽然两种疾病都可能涉及微生物组失衡、炎症反应等因素[9]，但其具体交叉调节机制尚不清楚。3、治疗策略有限：目前缺乏针对两种疾病共病情况的专门治疗方案，治疗效果往往不理想。4、生物标志物不足[10]：缺乏可靠的生物标志物来预测或监测两种疾病的交叉影响。

本篇综述旨在总结近年来关于IBS和PD交叉调节机制的研究进展，特别关注微生物组、炎症因子和神经内分泌轴三方面的最新发现。在系统回顾IBS和PD的定义、流行病学特征和临床表现的基础上，总结两种疾病共病现象的临床意义和研究挑战[11]，提出一个整合性的IBS和PD交叉调节模型，并探讨基于交叉调节机制的新型治疗策略，并为临床实践提供参考建议，从而改善这类患者的诊断和治疗效果。

本文为叙述性综述，旨在通过系统整合现有证据，阐明肠易激综合征(IBS)与肛周湿疹(PD)在微生物组、炎症因子和神经内分泌轴层面的交叉机制。文献检索基于PubMed、Web of Science、中国知网(CNKI)等数据库，关键词包括“肠易激综合征”“肛周湿疹”“肠–皮轴”“脑–肠轴”“肠道菌群”“神经免疫”，时间范围为2000年1月至2025年5月。纳入文献涵盖临床观察性研究、随机对照试验(RCT)、基础实验研究(动物/细胞模型)及荟萃分析，同时排除个案报告及非英文/中文文献。

在关键研究中，我们注重评估其研究类型及局限性。例如：北大团队2025年动物实验证实IBS-D患者肠道菌群移植可上调小鼠机械感受器Piezo2表达，诱导内脏高敏感和结肠动力紊乱，但动物模型向人体转化的适用性仍需验证[12]；益生菌干预IBS的RCT研究(如双歧杆菌MIMBb75)显示其可改善腹痛及排便，但不同菌株疗效存在差异，且PD相关干预数据匮乏[13]；肠–皮轴临床观察性研究报道IBS患者PD发病率显著增高，归因于菌群失衡–免疫激活–屏障破坏的级联反应，但因果关系尚未完全明确。

同样存在一些争议性的结果：菌群分析结果不一致：部分研究指出IBS-D患者拟杆菌门减少而变形菌门增加，但亦有报道称厚壁菌门/拟杆菌门比值无显著变化[13]；SCFAs的双重作用：丁酸盐通常增强肠黏膜屏障，但在IBS中可能通过激活Piezo2加剧内脏高敏感；益生菌疗效争议：混合菌株(如LAB4)对IBS-C症状改善显著，但单一菌株(如嗜黏蛋白阿克曼菌)在动物模型中未能缓解Piezo2介导的肠动力紊乱[12]。

2. 微生物组在IBS和PD中的作用

2.1. 肠道微生物组的重要性及其与人体健康的关系

人类肠道是由数万亿个微生物组成的复杂生态系统，这些微生物包括细菌、真菌、病毒、古菌等[12]。这些微生物群落对维持胃肠道和整体健康至关重要。它们能够产生关键酶和代谢产物，有助于分解和吸收必需营养物质和维生素。它们有助于建立和调节黏膜免疫系统，使其能够有效应对病原体，同时对无害的食物抗原或其他共生菌保持耐受性。微生物组维持肠道微生物生态系统平衡，对宿主健康至关重要[13]。

2.2. IBS患者肠道微生物组的特征变化

研究表明，IBS患者的肠道微生物群落存在显著的变化[14]：1、微生物多样性降低：IBS患者粪便样本中的微生物多样性普遍低于健康对照组[15] [16]。2、特定细菌群落的变化：Lactobacillus和Bifidobacterium水平降低、Escherichia coli和Enterobacter水平升高Proteobacteria界、Enterobacteriaceae和Lactobacillaceae科、Bacteroides属(属于Bacteroidetes界)增加未培养的Clostridiales I、Faecalibacterium和Bifidobacterium属降低[17]。3、特定亚型的差异：IBS-D (腹泻型)患者中，Lactobacillus、Bifidobacterium和Faecalibacterium prausnitzii的定植降低[18]。4、小肠细菌过度生长(SIBO)：IBS患者的小肠中常见Klebsiella、Enterococcus和Escherichia等结肠型细菌的过度生长[19]。这些变化可能导致肠道通透性增加、轻度炎症、运动功能障碍以及胆汁盐吸收减少。

2.3. PD患者局部皮肤微生物组的特点

虽然关于PD患者皮肤微生物组的具体研究相对较少，但以下特点相对明确：局部微生物失衡：与IBS类似，PD患者的皮肤微生物群落可能也存在失衡现象。特定病原体增多：某些细菌或真菌的过度生长可能与PD的发生有关[20]。局部免疫反应改变：皮肤微生物组的变化可能影响局部免疫系统，导致炎症反应加剧。

2.4. 分析两种疾病中共享的微生物群落变化

两种疾病都可能表现出微生物群落多样性的降低。Firmicutes/Bacteroidetes比例变化[15]，虽然具体的方向可能不同，但两种疾病都可能出现这一比例的改变。还会出现特定有益菌群减少，如Lactobacillus和Bifidobacterium等有益细菌在两种疾病中都可能减少。并且两种疾病都可能涉及到由微生物失衡引起的轻度炎症反应。

2.5. 微生物组失衡对两种疾病发生发展的影响机制

微生物失衡可能导致肠道黏膜屏障功能受损[21]，增加炎症因子和毒素的渗透。其代谢产物可以影响肠脑轴[22]，影响神经递质的产生，从而影响胃肠运动和感觉，并且不同微生物群落产生的代谢产物可能影响肠道环境，进而影响症状表现。微生物组变化也会引发轻度炎症反应，持续刺激免疫系统[13]。

3. 炎症因子在IBS和PD中的作用

3.1. 炎症反应在IBS和PD发病过程中的角色

在IBS中，轻度炎症被认为是该疾病的一个关键特征[23]。虽然IBS通常不被归类为炎症性肠病，但许多研究表明，IBS患者存在低级别的炎症状态。对于PD，炎症反应是疾病的核心特征。肛门周围皮肤的炎症是PD的典型表现[24]。这两个疾病的炎症状态可能相互影响，形成一种恶性循环，促进疾病的进展。

3.2. IBS患者血液和粪便中炎症因子的变化情况

血液中炎症因子升高：IL-1β、IL-6和TNF-α等前炎症细胞因子水平升高。C反应蛋白(CRP)水平轻微升高，表明存在低级别的炎症状态。粪便中炎症因子变化：粪便中IL-1β、IL-6和TNF-α等前炎症细胞因子的含量增加。粪便中抗炎细胞因子如IL-10的含量可能降低[23]。特定亚型的差异：IBS-D (腹泻型)患者中，血清IL-6和粪便IL-1β水平显著升高。IBS-C (便秘型)患者中，血清IL-6水平升高，但没有观察到其他炎症因子的显著变化。这些炎症因子的变化可能导致肠道屏障功能受损，影响胃肠运动，并通过肠脑轴影响神经系统[22]。

3.3. PD患者局部组织和血液中炎症因子的特征

局部组织中的炎症因子：IL-1β、IL-6和TNF-α等前炎症细胞因子在肛门周围皮肤组织中表达增强[25]。反应性氧物种(ROS)的产生增加，进一步促进炎症反应。血液中的炎症因子：CRP水平可能升高，反映全身性的炎症状态。局部免疫反应改变：T细胞活化增加，特别是Th17细胞的比例可能上升。抗炎细胞因子如IL-10的表达可能下降。

3.4. 分析两种疾病中共享的炎症因子变化

尽管IBS和PD是不同的疾病，但它们在炎症因子方面可能存在一些共同点[26]。前炎症细胞因子的普遍升高：IL-1β、IL-6和TNF-α等前炎症细胞因子在两种疾病中都可能升高。全身性炎症指标的轻微升高：CRP水平在两种疾病中都可能出现轻微升高。局部炎症反应加剧：两种疾病都表现出局部组织(肠道或皮肤)中的炎症反应加剧。抗炎机制受损：两种疾病中都可能观察到抗炎细胞因子的表达减弱。

3.5. 炎症因子如何促进或抑制两种疾病的交叉调节

炎症因子在IBS和PD具有促进和抑制两大方面的作用[27]。从促进作用来看，两种疾病处于共同的炎症环境，共病可能相互加强疾病的炎症状态，形成一个持续的炎症循环[28]。炎症因子可以导致神经内分泌轴调节，从而影响肠脑轴，进而影响另一方的症状表现。从抑制作用来看，针对一种疾病的抗炎治疗可能间接改善另一方的症状。某些炎症因子可能激活自然杀伤细胞[29]，帮助清除病原体或调节微生物组。某些抗炎细胞因子的表达可能有助于恢复炎症环境的平衡。

4. 神经内分泌轴在IBS和PD中的作用

4.1. 神经内分泌轴的概念及其功能

神经内分泌轴是指连接大脑、垂体腺和肾上腺的复杂系统，它通过神经递质和激素调节身体的多个生理过程[30]。这个系统在调节压力反应、代谢、生长和发育等方面扮演着关键角色[31]。主要功能包括，通过释放如肾上腺皮质激素(COR)等激素来应对身体和心理压力[32]；影响能量平衡、血糖水平等代谢过程；调节生长激素的分泌；影响其他内分泌腺体的功能。

4.2. 神经内分泌轴对IBS症状的调节作用

持续性的压力可以导致神经内分泌轴的过度活跃，进而影响肠道功能[33]。ACTH (促肾上腺皮质激素)和COR水平升高可能与IBS症状加重有关[34]。神经内分泌轴的功能变化可能影响肠道蠕动，导致腹泻或便秘。内分泌系统的变化可能影响肠道感觉，增加对刺激的敏感性。神经内分泌轴的功能可能间接影响肠道微生物群落的平衡。ACTH和COR的分泌遵循昼夜节律，这种节律变化可能解释IBS症状在不同时间点的差异[35]。COR通过上调Toll样受体4 (TLR4)表达，激活NF-κB信号通路，促进肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6 (IL-6)等促炎因子释放，破坏肠黏膜屏障；应激诱导的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)直接刺激肥大细胞脱颗粒，释放组胺和蛋白酶，加剧肠道和肛周局部炎症。

4.3. 探讨神经内分泌轴对PD的潜在影响机制

虽然关于PD的具体研究相对较少，但持续性的压力可能加重PD症状，通过类似于IBS的机制。内分泌系统的变化可能影响局部皮肤组织的炎症状态。神经内分泌轴可能影响自主神经系统，从而间接影响局部血液流动和炎症反应。

4.4. 神经内分泌轴协调微生物组和炎症反应

神经内分泌轴在IBS和PD中通过多种方式协调微生物组和炎症反应。内分泌激素的变化可能直接影响肠道或局部皮肤微生物群落的平衡，而内分泌系统的变化则可能影响炎症细胞因子的表达，从而间接影响微生物组平衡[36]。此外，内分泌变化可能影响肠道黏膜屏障功能，进而影响微生物组和炎症状态。压力的持续存在也可能通过神经内分泌轴导致微生物组失衡和炎症反应加剧[37]。同时，内分泌系统调节的代谢变化可能间接影响微生物群落的生长环境。

5. IBS和PD交叉调节机制的整合模型

IBS和PD交叉调节的整体框架

基于现有的研究，我们可以提出一个IBS和PD交叉调节的整体框架，如图1所示。

这个模型整合了压力、神经内分泌系统、微生物组、炎症反应、肠道屏障功能以及局部免疫反应等多个因素，展示了它们之间的复杂相互作用。反馈机制：症状的加重可能增加患者的压力水平，进而激活HPA轴，形成一个自我强化的循环。微生物组和炎症状态的变化可能通过肠脑轴反馈影响HPA轴的功能，进一步加剧疾病进展。

Figure 1. Interaction and feedback mechanisms between various links

图1. 各环节相互作用和反馈机制

6. 结论与展望

我们提出了一个IBS和PD交叉调节的整合模型，展示了这些疾病之间复杂的相互作用。模型突出了压力、神经内分泌系统、微生物组、炎症反应等多个因素在疾病发生中的重要性。有利于促进了心理学、内分泌学、微生物学和免疫学等领域的研究合作。我们讨论了基于交叉调节机制的潜在新型治疗策略，如微生物组干预和神经内分泌调节。提出了一些针对IBS和PD临床实践的具体建议，包括个体化治疗和综合评估。

尽管目前已有一定进展，但仍存在一些局限性和未解决的问题。大多数研究仍然集中在单一因素上，而忽视了整体系统的复杂性。在微生物组研究方面，目前关于微生物组与IBS/PD关系的研究还处于初期阶段，需要更多的长期随访研究。需要更高分辨率的技术来准确描述肠道微生物群落。在神经内分泌轴研究方面，HPA轴在疾病中的作用尚未完全解明，需要更多的神经内分泌学研究。需要探索其他内分泌腺体(如垂体、甲状腺等)是否也参与了交叉调节。在跨越性质的研究方面，目前缺乏足够的跨越性质的研究，即将动物模型结果直接应用到人类研究中。需要更多的临床试验来验证实验室发现。在未来研究方向上，开展多中心、大样本的临床试验，以验证基于交叉调节机制的治疗策略。采用系统生物学方法来全面描述疾病发生的复杂过程。深入研究个体差异如何影响交叉调节机制。探索新的治疗靶点，如肠道屏障功能和局部免疫反应。开展更长期的随访研究，以揭示疾病进展的长期机制。

基金项目

① 基于脾气散精理论运用“健脾消炎”法治疗混合痔术后继发急性肛门湿疹的临床研究，立项编号：2024MS325，课题来源：四川省中医药管理局。

② 基于代谢组学分析加味三子养亲汤干预慢性阻塞性肺疾病并发功能性便秘的临床疗效及作用机制研究，立项编号2024MS076，课题来源：四川省中医药管理局。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。