1. 引言
近年来，以胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病等为主的慢性代谢性疾病的发生率不断攀升，使得慢性疾病已经成为威胁我国人民健康的主要因素(占死亡总数80%以上)。饮食结构不均衡和体力活动不足是慢性病发生的两大重要危险因素，最直接的后果就是导致超重和肥胖率的升高 [1] 。近几十年，n-3多不饱和脂肪酸在人类健康和疾病预防上的作用得到了广泛重视。越来越多的证据显示n-3多不饱和脂肪酸与心血管疾病、糖尿病、肥胖、癌症等慢性疾病关系密切 [2] ，其在细胞膜流动性、炎症、脂代谢、能量利用率、胰岛素信号传导等过程中起着重要作用 [3] 。因此，本文综述了n-3多不饱和脂肪酸对胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病治疗作用方面的研究进展。
2. 脂肪酸的分类和n-3多不饱和脂肪酸的饮食来源
脂肪酸是天然油脂加水分解生成的脂肪族羧酸化合物的总称。根据饱和度的不同，脂肪酸可以分为饱和脂肪酸(saturated fatty acids, SFA)、单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty acids, MUFA)和多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFA) [4] 。PUFA主要包括n-6和n-3系列脂肪酸。n-3脂肪酸是包含多个双键的多聚不饱和脂肪酸，其第一个双键出现在碳链甲基端的第3位 [5] 。n-3多不饱和脂肪酸包括α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)和二十二碳六烯酸(DHA) [4] 。ALA主要来源于植物油，亚麻籽油、胡桃仁油中含极丰富的ALA，其中以亚麻籽油含量最高(高达57%)，大豆油中ALA含量也较多，而橄榄油中含量相对较少 [6] 。EPA在鱼和鱼油中丰富存在，在新鲜的海水鱼中富含39%至50%不等。DPA主要存在于海产品和来自反刍动物的红肉中 [7] 。DHA主要存在于人和哺乳动物的视网膜、神经组织及大脑中，其对细胞膜中酶的活性、离子通道以及信息转导有着重要的作用 [2] [8] 。
3. n-3多不饱和脂肪酸与胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是肥胖、代谢综合征、2型糖尿病发生及发展过程中存在的早期代谢异常。胰岛素刺激骨骼肌葡萄糖摄取，抑制肝糖合成和脂肪组织的脂解作用。在胰岛素抵抗阶段，以上过程受到抑制，导致空腹或餐后血糖升高、游离脂肪酸升高、高胰岛素血症，以及胰岛β细胞功能障碍等恶性循环 [9] 。目前认为胰岛素抵抗最主要的诱因是不良的饮食习惯和体力活动少 [10] 。
2015年，Gabriela Salim de Castro11 [11] 等人将Wistar大鼠分为对照组和高糖组(含有63%葡萄糖饮食)。喂养60天后，再将高糖组随机分四组，给其中3组分别添加2%、5%、7%的鱼油，研究结果显示添加2%的鱼油组不能逆转胰岛素抵抗，而5%和7%鱼油组可以减弱胰岛素抵抗指数、增加与肝脂质β氧化相关基因表达、降低与肝内从头合成相关基因表达(SREBP-1c, ChREBP)，并且在基因表达上呈剂量依赖性。这提示n-3多不饱和脂肪酸在胰岛素抵抗发展过程中可能具有保护作用。但是Adriano M. de Assis [12] 等人研究结果却显示在喂养高脂高热能的糖尿病大鼠中n-3多不饱和脂肪酸虽然能降低甘油三酯、非酯化脂肪酸、脂质过氧化等水平，但并没有改善血糖和胰岛素抵抗水平。
富含果糖的饮食会诱导腹部脂肪组织早期氧化应激状态和代谢紊乱从而引起全身胰岛素抵抗和氧化应激，进而发展为胰岛β细胞功能衰竭。因此，改变不良的饮食习惯、合理饮食对早期预防胰岛素抵抗等代谢性疾病是十分重要的 [13] 。2016年，Celine E. Heskey [14] 等人通过检测716例健康成年男女脂肪组织中n-3PUFA，研究其与胰岛素抵抗的联系，这个大型横断面研究显示，脂肪组织中较高的ALA与胰岛素抵抗呈负相关，并且这种关联可能在没有腹型肥胖的个体中更为明显。对于体型偏瘦的人来说，增加摄入ALA可能是一个简单预防胰岛素抵抗的办法。
但2009年，Ingrid L. Mostada [15] 等人在11个糖尿病患者中进行为时4小时的脂肪乳剂灌注，分为普通脂肪乳剂组和含有n-3多不饱脂肪酸的脂肪乳剂组，却发现相比于普通脂肪乳剂组，灌注含有n-3脂肪酸的脂肪乳剂并没有对2型糖尿病受试者的胰岛素敏感性、胰岛素分泌、氧化应激标志物产生影响。同样，2015年，Antigoni Z. Lalia [16] 等人分别给予31名胰岛素抵抗成年人3.9 g/日的EPA+DHA和安慰剂，进行为期6个月的随机双盲研究，与安慰剂组相比，含有EPA+DHA的饮食并没有改善血糖、胰岛素分泌，以及胰岛素敏感性。
总之，脂肪酸可以根据其暴露的时间和类型在不同程度上损害糖代谢，一些阴性的研究结果可能会受研究时间过短、食用脂肪酸的来源、类型、剂量等因素影响，因此，n-3多不饱和脂肪酸对胰岛素抵抗的作用是带有推测色彩的，在动物模型和人类研究中的证据仍然还不充分，还需更多后续研究的验证。
4. n-3多不饱和脂肪酸与肥胖
近20年来，肥胖在世界范围内快速增长，已成为当前全球共同面临的重大公共卫生学挑战之一。WHO 2012年的统计报告显示1980~2008年在世界范围内体重BMI均值，男性每10年增加0.4 kg/m2、女性增加0.5 kg/m2，肥胖率由男性的5%、女性的8%分别增长为10%和14% [17] 。2008年，全球超重和肥胖的人数分别为10亿和5亿 [18] 。一项2009~2010年在全国12个地区10340名35~64岁研究对象进行的心血管病危险因素横断面调查，结果显示该中年人群超重率为38.8%，肥胖率为20.2%，中心性肥胖患病率为51.4%。其中女性患病率高于男性，城市高于农村，北方高于南方 [19] 。
肥胖是一组异质性疾病，病因未明，被认为是包括遗传和环境因素在内的多种因素相互作用的结果，涉及了多个器官系统和分子通路的失调，包括脂肪组织、肝脏、胰腺、胃肠道、微生物、中枢神经系统、遗传学 [20] 。肥胖绝大多数原因是由于摄入的能量超过消耗的能量从而导致了不平衡的能量摄入和支出关系。改善不良的生活方式包括改变饮食习惯、平衡膳食、提倡运动、增加体力活动和体育活动、减轻体重及戒烟是防治肥胖的基础，其中改变不良饮食习惯、合理饮食对控制肥胖具有十分重要的作用 [21] 。为了满足营养需要和避免体重过多的增加，一个健康的饮食模式需要适当增加摄入水果、蔬菜、全谷类、瘦肉、乳制品，减少高脂肪、高糖的食物摄入 [22] ，因为n-3多不饱和脂肪酸具有抑制食欲、抑制脂肪沉积、抑制脂肪炎症、增加脂肪氧化和能量消耗的效果 [23] [24] ，所以可适量食用富含n-3多不饱和脂肪酸的食物。
2013年，P. Janovská [25] 等人分别给予C57BL/6J小鼠普食、高脂饮食以及添加n-3脂肪酸的高脂饮食7个月，研究显示添加n-3多不饱和脂肪酸可以减少身体脂肪的累积，保护脂代谢和糖代谢稳态，并且能诱导附睾的白色脂肪组织中的脂肪酸发生再酯化。研究也证实n-3多不饱和脂肪酸不会改变食物摄取量，提示n-3多不饱和脂肪酸诱导的脂肪酸再酯化在白色脂肪中创建了一个底物循环，可能会增加能量消耗从而达到对抗肥胖的效果。Hayder H. Al-Azzawi [26] 等研究结果显示鱼油能够显著改善瘦型(C57BL/6 J)和肥胖(LepDb)小鼠的高血糖、胰岛素敏感性等代谢状态和胰腺炎症。
2007年，Morvarid Kabir [27] 等将27名未患高脂血症的2型糖尿病病人随机双盲分为鱼油组(1.8 g n-3多不饱和脂肪酸)和安慰剂组，在随访结果中发现中等剂量的n-3多不饱和脂肪酸在胰岛素敏感性下降的2型糖尿病患者中会减少肥胖比例和降低动脉硬化标志物的水平。一些与基因相关的脂肪组织炎症也减少了。这些益处可能与脂肪组织形态学和炎症的改变有关。
2009年，Michelle Micalle [28] 等在一项124名成人的观察性研究中发现，与健康受试者相比，肥胖人群的n-3多不饱和脂肪酸浓度较低，并且与BMI、腰围、臀围呈显著负相关。
总之，上述动物研究表明增加n-3多不饱和脂肪酸既可以预防肥胖 [23] [24] ，也可能会减少已经肥胖的动物的脂肪 [23] [25] 。同样，增加n-3多不饱和脂肪酸也能减少人类的脂肪 [27] [28] [29] 。但是在人类的研究相对较少，一般都是在短时间内进行的小样本量研究，很难得出明确的结论。
5. n-3多不饱和脂肪酸与糖尿病
2型糖尿病是当前威胁全球人类健康的最重要的非传染性疾病之一。据国际糖尿病联盟(IDF)统计，2011年全球糖尿病患者人数已达3.7亿，其中80%在发展中国家，估计到2030年全球糖尿病患者将有近5.5亿。2011年全球共有460万人死于糖尿病，当年糖尿病的全球医疗花费达4650亿美元 [30] 。其中糖尿病在中国和其他发展中国家中的快速增长，已给这些国家的社会和经济发展带来了沉重负担。饮食等生活方式因素对初级预防2型糖尿病起着重要作用 [31] 。现研究证明，摄入n-3多不饱和脂肪酸可能会降低糖尿病的患病率 [32] 。
胰岛素抵抗和2型糖尿病的动物模型长期摄入n-3多不饱和脂肪酸能改善血脂、胰岛素敏感性。2006年，Vikkie A. Mustad [33] 等人，给予4组雄性ob/ob小鼠(每组15只)不同脂类饮食方案喂养4周：1) MUFA对照组，2) 添加ALA组，3) 添加EPA组，4) 添加DHA组。研究证实EPA和DHA组能显著降低甘油三酯和游离脂肪酸水平，但并未改善胰岛素敏感性和空腹血糖。而与其他组相比，ALA组能显著改善胰岛素敏感性。
2011年，Diana P. Brostow [34] 等对43176例年龄45~74岁在新加坡的中国非糖尿病患者进行脂肪酸与患糖尿病风险之间关系的研究，通过食物调查问卷进行为期5年随访。研究结果显示，非海产n-3多不饱和脂肪酸的摄入量与糖尿病发病率关系密切，而来自海产的n-3多不饱和脂肪酸则与糖尿病的发病率无关，证实增加摄入非海产n-3不饱和脂肪酸能降低糖尿病的发病率。但2011年，Luc Djoussé [35] 等对36，328例平均年龄54.6岁的女性进行了为期12.4年的研究，通过收集参与者有效的饮食补充剂信息和自我报告是否患有糖尿病，评估n-3多不饱和脂肪酸与糖尿病发生风险的关系，研究结果显示有2370名女性发展为糖尿病，摄入n-3多不饱和脂肪酸会增加发生糖尿病的风险，尤其是摄入较高量时(≥0.20 g n-3/日或≥2份鱼/日)。
总之，尽管在动物实验和细胞水平上提供了n-3多不饱和脂肪酸与糖尿病之间的潜在生物学机制 [33] [36] ，但在人类进行的前瞻性观察性研究和小型临床试验并没有提供在糖尿病病因上有害或有益的一致性证据。因此，n-3多不饱和脂肪酸和2型糖尿病风险之间关系的证据并不是很明确。
6. 总结与展望
综上所述，n-3多不饱和脂肪酸在人类代谢疾病的发生、发展过程中都起着重要的作用，尽管研究中会有出现一些阴性结果，但不能否认它对胰岛素抵抗、糖尿病等代谢疾病中的有益价值。总之，设定合理的代谢控制目标，控制总能量的摄入，合理、均衡分配各种营养素，适当增加富含n-3脂肪酸的摄入，才能有利于血糖控制，有助于维持理想体重并预防营养不良发生。目前人们对n-3多不饱和脂肪酸的研究广泛而深入，其对人体正常发育和生理功能的愈来愈多的重要作用被发现，也受到越来越多的关注。n-3多不饱和脂肪酸作为预防和改善代谢性疾病的营养治疗手段，将会是未来发展的趋势，但n-3多不饱和脂肪酸在改善代谢性疾病的大部分研究还停留在动物实验阶段，对代谢性疾病的个性化营养治疗也尚处于起步阶段，大规模的人体预防性干预研究仍需开展，这将为改善胰岛素抵抗、糖尿病等代谢性疾病提供理论基础和临床依据。
*通讯作者。