苯乙基哌啶酮相关反应量子化学计算研究

Quantum Chemical Calculation of the Reaction Related Phenethylpiperidone

摘要: 本文通过量子化学计算所得的净亲电指数及Wiberg键级，阐明了苯乙基哌啶酮合成过程中的Michael加成和Dieckmann缩合反应机理，说明了从苯乙基哌啶酮生成席夫碱的反应活性，具有一定的理论意义。

Abstract: In this paper, the mechanism of Michael addition and Dieckmann condensation in the synthesis of phenethylpiperidone and the activity reaction of Schiff base from phenethylpiperidone were elu-cidated by the net electrophilic index and Wiberg bond level calculated by quantum chemistry. It has certain theoretical significance.

1. 引言

苯乙基哌啶酮是一类重要的有机药物合成中间体，可以合成席夫碱；其本身的合成是经过两步反应完成：Michael加成和Dieckmann缩合。本文通过量子化学计算的净亲电指数阐明了上述相关反应活性，在阐明类似化学反应活性方面具有一定的指导意义。

2. Michael加成反应的量子化学计算研究

2.1. 苯乙基哌啶酮合成中涉及到的Michael加成反应

合成苯乙基哌啶酮首先涉及到Michael加成反应(如图1)。

2.2. 通过量子化学计算来阐明其反应机理

苯乙胺与丙烯酸甲酯的反应属于Michael加成反应。经典的说法是丙烯酸甲酯的羰基上的O原子因具有强的电负性从而导致C=O键的电子转移到氧原子上，此时羰基上的C原子显正电性，从而导致临近烯烃不饱和键上的电子转移到羰基的C原子上，造成了烯烃的β-C原子显正电性，这样有利于苯乙胺中带孤对电子的N原子去攻击，而胺基上的H原子就转移到α-C上。由于加成反应后的产物属于仲胺分子，

Figure 1. Michael addition reaction

图1. Michael加成反应

N原子仍然带一孤对电子，还可进攻丙烯酸甲酯的β-C原子，从而完成的丙烯酸甲酯的双分子加成。实际实验中，第一次加成在30℃左右就可进行，而第二次加成则需要在甲醇回流下才能完成反应。本文中我们从丙烯酸甲酯反应性的角度出发，从量子化学角度阐明这一反应过程。经量子化学反应性指数计算(见表1)，获得丙烯酸甲酯的净亲电指数 $\Delta {\omega }_k^{\pm }$ ，见图2。

从计算结果来看，1C的净亲电指数 $\Delta {\omega }_{\text{1C}}^{\pm }$ 为正值，表明1C具有亲电性，而苯乙胺的N原子因孤对电子存在具有很强的亲核性；2C的净亲电指数 $\Delta {\omega }_{\text{2C}}^{\pm }$ 为负值，故2C具有亲核性，可获得体系中游离的H⁺。故苯乙胺加成在乙烯基的1C上。

3. Dieckmann缩合反应的量子化学计算研究

3.1. 苯乙基哌啶酮合成中涉及到的Dieckmann缩合反应

Dieckmann反应是分子内的Claisen缩合反应。经典的说法是强碱存在下夺取羰基临近的α-C原子上的H原子而形成负碳离子。此负碳离子进攻另一个羰基上的带正电性的C原子，从而完成了分子内缩合反应。如下图所示为本反应中涉及到的Dieckmann缩合反应(如图3)。

Figure 2. Methyl acrylate molecular model and its net electrophilicity index $\Delta {\omega }_k^{\pm }$

图2. 丙烯酸甲酯分子模型及其净亲电指数 $\Delta {\omega }_k^{\pm }$ 值

Figure 3. Dieckmann condensation reaction

图3. Dieckmann缩合反应

Table 1. The reactivity index results calculated by quantum chemistry for methyl acrylate

表1. 丙烯酸甲酯量子化学反应性指数计算结果

3.2. 通过量子化学计算来阐明其反应机理

现在，我们从量子化学角度来阐明这一反应过程。经量子化学反应性指数计算，获得N,N-双(β-丙酸甲酯)苯乙胺的分子模型，见图4。N,N-双(β-丙酸甲酯)苯乙胺的Wiberg键级表，见表2；及N,N-双(β-丙酸甲酯)苯乙胺的净亲电指数 $\Delta {\omega }_k^{\pm }$ 见表3。

上述23H，24H，25H，30H，31H，40H，43H，44H等的净亲电指数 $\Delta {\omega }_k^{\pm }$ 均为正值，故都具有亲电性。当体系中存在强的亲核试剂如^-OCH₃时，这些H原子都可能与-OCH₃结合。但从Wiberg键级的计算结果表明，39C-40H、42C-43H、42C-44H三个C-H键的键级最小，意味着这些化学键最易断裂。因此，强碱^-OCH₃，只能夺取羰基相连的α-C的亚甲基的H原子，而不是夺取酯中的甲氧基上的H原子，形成具有强烈亲核性能的负碳离子，从而可以有效地攻击具有亲电性的羰基(净亲电指数为正值)。

4. 苯乙基哌啶酮与苯胺、2-氟苯胺反应生成席夫碱的量子化学计算

4.1. 苯乙基哌啶酮与苯胺、2-氟苯胺反应生成席夫碱

Hugo Schiff 在1864年首次描述通过两个等物质的量的醛和胺的缩合反应形成Schiff base (希夫碱)，距今已140年，其反应机理是：由含羰基的醛、酮类化合物与一级胺类化合物进行亲核加成反应，亲核试剂为胺类化合物，其化合物结构中带有孤电子对的氮原子进攻羰基基团上带有正电荷的碳原子，完成亲核加成反应，形成中间物α-羟基胺类化合物，然后进一步脱水形成席夫碱。

本文中席夫碱的形成过程，实际上是以芳香胺作为亲核试剂的亲核反应过程，见图5。

我们在实验中发现，2-氟苯胺和苯胺分别与苯乙基哌啶酮形成席夫碱的过程中，2-氟苯胺比苯胺反应慢、反应时间长、产率低。

理论上，胺类化合物由于胺基N原子上存在孤对电子，可以形成亲核试剂，进攻含羰基化合物的羰基上的C原子。对于1-苯乙基哌啶酮由于羰基的O原子强的电负性，导致电荷转移，从而C原子电子密度降低显正电性而被亲核试剂攻击。由于氟的吸电子性，导致2-氟苯胺N上电子密度下降，反应活性降低。下面通过理论计算结果也充分说明这一点。

Figure 4. N,N-double (β-methyl propionate) phenylethylamine molecule model and its net electrophilicity index $\Delta {\omega }_k^{\pm }$

图4. N,N-双(β-丙酸甲酯)苯乙胺的分子模型及其净亲电指数 $\Delta {\omega }_k^{\pm }$ 值

Figure 5. Schiff base formation reaction mechanism

图5. 希夫碱形成反应机理

Table 2. N,N-double (β-methyl propionate) phenylethylamine molecule Wiberg key level

表2. N,N-双(β-丙酸甲酯)苯乙胺的分子Wiberg键级表

Table 3. The reactivity index results calculated by quantum chemistry for N,N-double(β-methyl propionate) phenylethylamine

表3. N,N-双(β-丙酸甲酯)苯乙胺量子化学反应性指数计算结果

4.2. 通过量子化学计算来阐明其反应活性

从化学反应性角度解释，由量子化学计算所获得的净亲电反应性指数(见图6) $\Delta {\omega }_{\text{26C}}^{\pm }=0.11521$ ，说明26C具有较强的亲电性能，易于被亲核试剂攻击； $\Delta {\omega }_{\text{32O}}^{\pm }=-0.11021$ ，负值，说明32O具有较强的亲核性能，易于被亲电试剂攻击。详细数据见(表4)。为了比较苯胺和2-氟苯胺的亲核能力，以期获得这两个化合物与哌啶酮加成反应形成席夫碱的难易程度，因此分别对他们进行了量子化学反应性指数的计算(见图7)，详细数据见表5和表6。

Table 4. 1-phenylpiperidone quantum chemistry reactivity index

表4. 1-苯基哌啶酮量子化学反应性指数

Table 5. The aniline quantum chemistry reactivity index

表5. 苯胺量子化学反应性指数

Table 6. The 2-fluaniline quantum chemical reactivity index

表6. 2-氟苯胺量子化学反应性指数

Figure 6. 1-phenylethylpiperidone molecular model and net affinity index

图6. 1-苯乙基哌啶酮分子模型及其净亲电指数 $\Delta {\omega }_k^{\pm }$

Figure 7. Aniline and 2-fluoroaniline molecular model and net affinity index $\Delta {\omega }_k^{\pm }$

图7. 苯胺和2-氟苯胺分子模型及其净亲电指数 $\Delta {\omega }_k^{\pm }$

上述苯胺的12N原子的 $\Delta {\omega }_{\text{12N}}^{\pm }=-0.00154$ ，而2-氟苯胺的11N原子的 $\Delta {\omega }_{\text{11N}}^{\pm }=-0.00096$ ，均为负值，说明他们都具是亲核性能，但他们的亲核性都很小。实际实验中，由于苯胺或2-氟苯胺的亲核性很小，所以在1-苯乙基哌啶酮与苯胺或2-氟苯胺的反应中，需要加入酸性催化剂，如冰醋酸或对甲苯磺酸，以提供亲电性的质子。即1-苯乙基哌啶酮羰基首先接受一个质子，活化了羰基基团，使得羰基的C原子更易被亲核试剂攻击。但苯胺N原子 $\left|\Delta {\omega }_{\text{12N}}^{\pm }\right|$ > 2-氟苯胺N原子 $\left|\Delta {\omega }_{\text{11N}}^{\pm }\right|$ ，显然亲核性相对更强。即2-氟苯胺与1-苯乙基哌啶酮起反应比苯胺要困难的多。同时，实验结果表明，2-氟苯胺与1-苯乙基哌啶酮反应所需的时间要多8个小时，且反应产率较低。

5. 小结

本文采用量子化学计算方法获得净亲电指数和Wiberg键级等有关参数，阐明了苯乙基哌啶酮化学合成及其相关反应所涉及的化学反应的机理和活性问题 [1] [2] [3] [4] [5] ，包括一些典型的反应机理，如Michael加成反应、Dieckmann缩合反应，及苯乙基哌啶酮与苯胺、2-氟苯胺反应生成席夫碱的反应活性等。

研究结果表明，量子化学方法是研究化学反应区域选择性问题、反应活性问题和探讨化学反应机理的强有力工具。对于研究化学反应机理、化学反应的可行性、化学反应的选择性及难易程度等具有重要的理论意义。

NOTES

^*通讯作者。